Informație

Funcția lui Hill pentru reglarea translațională

Funcția lui Hill pentru reglarea translațională


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Reglarea transcripțională este în general modelată ca o funcție a lui Hill (similar cu Michaelis-Menten Kinetics):

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{R}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

Unde $m_X$ este ARNm pentru o genă-$X$, $R$ este un Regulator $alpha$ și $eta$ sunt constante de formare și respectiv de degradare. Această ecuație denotă o cinetică de saturație; creșterea activatorului nu va provoca o creștere nedefinită a transcripției. Sună logic, deoarece toate site-urile promotorului vor fi ocupate la un moment dat.

În cazul unei represiuni, ecuația arată astfel:

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{K}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

Vreau să modelez reprimarea traducerii folosind un ecuație similară. Cu toate acestea, problema este că, deși un singur ARNm poate fi saturat de un regulator, creșterea ARNm va necesita mai mulți regulatori. Deci, în mod eficient, regulatorul disponibil pentru o singură moleculă de ARNm va fi un regulator total ÷ ARNm total.

Întrebarea mea este că dacă într-un astfel de caz următoarea ecuație este logică:

$$frac{dX}{dt}=alpha _{X}.m_X.frac{K}{K+R/m_X} -eta _{X}.X$$

Unde $X$ este proteina.

Ceea ce înseamnă că luăm în considerare concentrația efectivă a unui regulator per ARNm. Cu alte cuvinte, constanta lui Hill $K'$ ar trebui să se scaleze cu concentrația ARNm. ($K'=Kori m_X$)

Ipoteze:

  • Sistem bine amestecat
  • Sistem la limita termodinamica
  • Piscina infinită de aminoacizi
  • Ribozomi infiniti

Logica ta mi se pare corectă. În esență, ceea ce faceți este să distribuiți uniform regulatorul între ARNm disponibil.

Rețineți că, chiar și atunci când utilizați funcțiile Hill pentru a modela transcripția, raportul dintre concentrația factorului de transcripție (TF) și numărul de site-uri de legare a TF trebuie să fie mare - altfel, ar trebui să luați în considerare rapoartele de legare chiar și la nivelul modelării transcripției, în mod similar cu ce faci acum pentru traducere. De exemplu. luați în considerare o situație ipotetică în care 10 molecule TF concurează pentru legarea la 5 regiuni promotoare diferite, fiecare având 10 repetări ale site-ului de legare - trebuie să distribuiți cumva cele 10 molecule TF disponibile între 50 de site-uri de legare țintă. În mod clar, acest lucru nu este explicat de ecuația standard Hill, care ar presupune în mod greșit în acest caz că 10 molecule TF reglează fiecare construcție.

În cazul dvs. specific, introducerea raportului de regulator pe fiecare ARNm poate să nu fie nici măcar necesară dacă acest raport este mare, ceea ce duce oricum la niveluri de saturație. Rețineți că nivelul maxim pe care $m_x$ îl poate atinge (la starea de echilibru) este egal cu $max(m_X) = frac{alpha_{mX}}{eta_{mX}}$. Dacă vă puteți asigura că această valoare este mult mai mică decât concentrația de regulator translațional, veți obține rezultate similare chiar dacă utilizați doar $frac{K}{K+R}$ pentru modelarea traducerii.

Dacă această din urmă presupunere nu poate fi făcută, atunci raționamentul tău are sens. Pentru fiecare moleculă individuală de ARNm:

$$ ext{X produs pe ARNm} = alpha_{X} .frac{K}{K+R'}$$

unde $R'$ este cantitatea de ARNm legată de această moleculă. Dacă $R$ este concentrația totală a regulatorului disponibil și se presupune o afinitate uniformă de legare, aceasta înseamnă că $R'=frac{R}{m_X}$. Însumând acest lucru pe un total de $m_X$ ARNm și luând în considerare degradarea, rezultă exact ODE finală.

Rețineți că o altă presupunere importantă pe care o faceți este că legarea/dezlegarea regulatorului la/de la ARNm este rapidă în comparație cu traducerea și că nu sunt prezente interacțiuni de cooperare.

Dacă doriți să verificați lucrurile în continuare, puteți stabili reacțiile sistemului, apoi puteți deriva ecuații ODE fără Hill conform legii acțiunii masei. Puteți compara apoi acest model cu cel pe care îl propuneți. În plus, efectuarea unei simulări stocastice ar putea avea sens. Dacă doriți să mergeți pe acest drum, dar nu doriți să implementați singur algoritmul lui Gillespie, puteți utiliza de ex. SGNSim sau COPASI.


Regulament de traducere

Când profesorul asistent MCB, Nicholas Ingolia, era post-doctorat, el a dezvoltat o tehnică mult căutată, numită profilarea ribozomilor, care oferă un instantaneu al traducerii ARNm în proteine.

„Imobilizezi ribozomii, folosești nucleaze pentru a digera ARNm expus și secvențiază zonele protejate”, explică el. „Este o modalitate excelentă de a măsura ce și cât de mult este tradus.” Urmele mRNA protejate de ribozomi sunt suficient de lungi pentru a fi corelate cu gene specifice în majoritatea cazurilor.

Acum, Ingolia folosește profilarea ribozomilor pentru a afla modul în care celulele reglează traducerea ARNm, despre care se crede că afectează nivelul proteinelor la fel de mult ca și transcrierea genelor în ARNm. La oameni, de exemplu, există o diferență de 20 până la 30 de ori în numărul de molecule de proteine ​​​​facute dintr-un anumit ARNm. „Sinteza proteinelor este adevăratul punct final al expresiei genelor”, spune el.

Laboratorul său pune trei întrebări principale despre controlul translațional al expresiei genelor, folosind drojdii și celule umane. Una este cum controlează celulele unde începe traducerea? Acest lucru nu a fost nici măcar pus sub semnul întrebării până de curând, deoarece în general se credea că traducerea începe la codoni AUG. Dar profilul ribozomal a arătat contrariul. „Mai mult de jumătate dintre locurile de plecare potențiale sunt neconvenționale”, spune Ingolia.

Aceste locuri de pornire alternative pot afecta cantitatea de proteină sintetizată și pot duce, de asemenea, la producerea de forme ale unei proteine ​​cu funcții diferite. „Credem că selecția codonilor de pornire este un punct de control subapreciat pentru expresia genelor”, spune Ingolia.

O altă întrebare este cum opresc medicamentele traducerea unor ARNm, dar nu a altora? Luați rocaglamidă, un compus derivat din plante folosit în medicina tradițională chineză, care ucide celulele canceroase în mod preferențial. „Rocaglamide vizează o ARN helicază, care desfășoară ARNm, astfel încât ribozomii să se poată încărca”, spune Ingolia. „Dar de ce acest medicament afectează doar unele ARNm?” Rocaglamida leagă helicaza lângă locul de legare a ARNm al acestei enzime, astfel încât apropierea medicamentului de ARNm ar putea afecta traducerea.

Ingolia vrea, de asemenea, să știe de ce ribozomii se încarcă pe unele ARNm mai bine decât pe altele. Răspunsul ar putea fi în sutele de proteine ​​care leagă ARNm. În timpul transcripției, proteinele specifice secvenței se leagă și reglează expresia genelor, iar reglarea translațională poate fi similară. Acest lucru a fost greu de studiat până acum, dar „cu profilarea ribozomilor, ne putem întreba cum afectează proteinele traducerea”, spune el.

Ca recunoaștere a muncii sale, Ingolia a fost selectat ca a 2014 Rose Hills Inovator, un nou program UC Berkeley pentru până la cinci facultăți la începutul carierei, cu o promisiune științifică excepțional de mare. De asemenea, Ingolia a primit recent un Premiul NIH pentru nou inovator.


(A) Ribozomii protejează amprentele ARNm de digestie.
(B) Alinierea amprentelor la genom arată ce proteine ​​sunt sintetizate și la ce niveluri.


Biologie 171

Până la sfârșitul acestei secțiuni, veți putea face următoarele:

  • Descrieți modul în care modificările expresiei genelor pot provoca cancer
  • Explicați modul în care modificările expresiei genelor la diferite niveluri pot perturba ciclul celular
  • Discutați despre modul în care înțelegerea reglementării expresiei genelor poate duce la o mai bună proiectare a medicamentelor

Cancerul nu este o singură boală, ci include multe boli diferite. În celulele canceroase, mutațiile modifică controlul ciclului celular și celulele nu se opresc din creștere așa cum ar face-o în mod normal. Mutațiile pot modifica, de asemenea, rata de creștere sau progresia celulei prin ciclul celular. Un exemplu de modificare a genei care modifică rata de creștere este fosforilarea crescută a ciclinei B, o proteină care controlează progresia unei celule prin ciclul celular și servește ca o proteină punct de control al ciclului celular.

Pentru ca celulele să treacă prin fiecare fază a ciclului celular, celula trebuie să treacă prin puncte de control. Acest lucru asigură că celula a finalizat corect pasul și nu a întâlnit nicio mutație care să-și modifice funcția. Multe proteine, inclusiv ciclina B, controlează aceste puncte de control. Fosforilarea ciclinei B, un eveniment post-translațional, îi modifică funcția. Ca rezultat, celulele pot progresa prin ciclul celular nestingherite, chiar dacă există mutații în celulă și creșterea acesteia ar trebui oprită. Această modificare post-translațională a ciclinei B o împiedică să controleze ciclul celular și contribuie la dezvoltarea cancerului.

Cancer: boala alterată a expresiei genelor

Cancerul poate fi descris ca o boală a expresiei genice modificate. Există multe proteine ​​care sunt activate sau dezactivate (activarea genelor sau tăcere genetică) care modifică dramatic activitatea globală a celulei. O genă care nu este exprimată în mod normal în acea celulă poate fi activată și exprimată la niveluri ridicate. Acesta poate fi rezultatul unei mutații genetice sau al modificărilor în reglarea genei (epigenetică, transcripție, post-transcripție, traducere sau post-traducere).

În cancer pot fi detectate modificări ale reglării epigenetice, transcripției, stabilității ARN, translației proteinelor și controlului post-translațional. Deși aceste modificări nu apar simultan într-un singur cancer, modificările la fiecare dintre aceste niveluri pot fi detectate atunci când se observă cancerul la diferite locuri la diferiți indivizi. Prin urmare, modificările în acetilarea histonelor (modificare epigenetică care duce la tăcere genetică), activarea factorilor de transcripție prin fosforilare, stabilitatea crescută a ARN, controlul translațional crescut și modificarea proteinei pot fi toate detectate la un moment dat în diferite celule canceroase. Oamenii de știință lucrează pentru a înțelege schimbările comune care dau naștere anumitor tipuri de cancer sau modul în care o modificare ar putea fi exploatată pentru a distruge o celulă tumorală.

Gene supresoare de tumori, oncogene și cancer

În celulele normale, unele gene funcționează pentru a preveni creșterea celulară în exces, inadecvată. Acestea sunt gene supresoare de tumori, care sunt active în celulele normale pentru a preveni creșterea necontrolată a celulelor. Există multe gene supresoare de tumori în celule. Cea mai studiată genă supresoare tumorală este p53, care este mutată în peste 50% din toate tipurile de cancer. Proteina p53 în sine funcționează ca un factor de transcripție. Se poate lega de situsurile din promotorii genelor pentru a iniția transcripția. Prin urmare, mutația p53 în cancer va modifica dramatic activitatea transcripțională a genelor sale țintă.

Urmăriți Utilizarea p53 pentru combaterea cancerului (pagina web, videoclip) pentru a afla mai multe.

Proto-oncogenele sunt regulatori pozitivi ai ciclului celular. Când sunt mutate, proto-oncogenele pot deveni oncogene și pot provoca cancer. Supraexprimarea oncogenei poate duce la creșterea necontrolată a celulelor. Acest lucru se datorează faptului că oncogenele pot modifica activitatea transcripțională, stabilitatea sau translatarea proteinei unei alte gene care controlează direct sau indirect creșterea celulelor. Un exemplu de oncogenă implicată în cancer este o proteină numită myc. Myc este un factor de transcripție care este activat în mod aberant în limfomul Burkett, un cancer al sistemului limfatic. Supraexprimarea myc transformă celulele B normale în celule canceroase care continuă să crească necontrolat. Numărul mare de celule B poate duce la tumori care pot interfera cu funcția normală a corpului. Pacienții cu limfom Burkett pot dezvolta tumori pe maxilar sau în gură care interferează cu capacitatea de a mânca.

Cancer și modificări epigenetice

Reducerea la tăcere a genelor prin mecanisme epigenetice este, de asemenea, foarte comună în celulele canceroase. Există modificări caracteristice ale proteinelor histonelor și ale ADN-ului care sunt asociate cu gene reduse la tăcere. În celulele canceroase, ADN-ul din regiunea promotoare a genelor reduse la tăcere este metilat pe reziduurile de ADN de citozină din insulele CpG. Proteinele histonice care înconjoară acea regiune nu au modificarea de acetilare care este prezentă atunci când genele sunt exprimate în celulele normale. Această combinație de metilarea ADN-ului și deacetilarea histonelor (modificări epigenetice care duc la tăcere genică) se găsește frecvent în cancer. Când apar aceste modificări, gena prezentă în acea regiune cromozomială este redusă la tăcere. Din ce în ce mai mult, oamenii de știință înțeleg modul în care modificările epigenetice sunt modificate în cancer. Deoarece aceste modificări sunt temporare și pot fi inversate - de exemplu, prin prevenirea acțiunii proteinei histon deacetilazei care îndepărtează grupările acetil sau prin enzimele ADN-metil transferazei care adaugă grupări metil la citozinele din ADN - este posibil să se proiecteze noi medicamente și noi terapii pentru a profita de natura reversibilă a acestor procese. Într-adevăr, mulți cercetători testează modul în care o genă redusă la tăcere poate fi reactivată într-o celulă canceroasă pentru a ajuta la restabilirea tiparelor normale de creștere.

Genele implicate în dezvoltarea multor alte boli, de la alergii la inflamații la autism, se crede că sunt reglate de mecanisme epigenetice. Pe măsură ce cunoștințele noastre despre modul în care genele sunt controlate se adâncesc, vor apărea noi modalități de a trata boli precum cancerul.

Cancerul și controlul transcripțional

Alterările celulelor care dau naștere la cancer pot afecta controlul transcripțional al expresiei genelor. Mutațiile care activează factorii de transcripție, cum ar fi fosforilarea crescută, pot crește legarea unui factor de transcripție la locul său de legare într-un promotor. Acest lucru ar putea duce la creșterea activării transcripționale a acelei gene care are ca rezultat creșterea celulelor modificate. Alternativ, o mutație în ADN-ul unui promotor sau a unei regiuni amplificatoare poate crește capacitatea de legare a unui factor de transcripție. Acest lucru ar putea duce, de asemenea, la creșterea transcripției și la expresia genelor aberante care se observă în celulele canceroase.

Cercetătorii au investigat cum să controleze activarea transcripțională a expresiei genelor în cancer. Identificarea modului în care un factor de transcripție se leagă sau a unei căi care se activează acolo unde o genă poate fi dezactivată, a condus la noi medicamente și noi modalități de tratare a cancerului. În cancerul de sân, de exemplu, multe proteine ​​sunt supraexprimate. Acest lucru poate duce la o fosforilare crescută a factorilor cheie de transcripție care măresc transcripția. Un astfel de exemplu este supraexprimarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) într-un subset de cancere de sân. Calea EGFR activează multe proteine ​​kinaze care, la rândul lor, activează mulți factori de transcripție care controlează genele implicate în creșterea celulelor. Au fost dezvoltate noi medicamente care previn activarea EGFR și sunt folosite pentru a trata aceste tipuri de cancer.

Cancer și control post-transcripțional

Modificările în controlul post-transcripțional al unei gene pot duce, de asemenea, la cancer. Recent, mai multe grupuri de cercetători au arătat că anumite tipuri de cancer au modificat expresia miARN-urilor. Deoarece miARN-urile se leagă de 3′ UTR al moleculelor de ARN pentru a le degrada, supraexprimarea acestor miARN ar putea fi dăunătoare activității celulare normale. Prea multe miARN-uri ar putea reduce dramatic populația de ARN, ceea ce duce la o scădere a expresiei proteinei. Mai multe studii au demonstrat o schimbare a populației de miARN în anumite tipuri de cancer. Se pare că subsetul de miARN exprimat în celulele cancerului de sân este destul de diferit de subsetul exprimat în celulele cancerului pulmonar sau chiar de celulele normale de sân. Acest lucru sugerează că modificările activității miARN pot contribui la creșterea celulelor canceroase de sân. Aceste tipuri de studii sugerează, de asemenea, că, dacă unele miARN-uri sunt exprimate în mod specific numai în celulele canceroase, ar putea fi ținte potențiale de droguri. Prin urmare, ar fi de imaginat că noile medicamente care opresc expresia miARN în cancer ar putea fi o metodă eficientă de tratare a cancerului.

Cancer și control translațional/post-traducțional

Există multe exemple despre cum apar modificările translaționale sau post-translaționale ale proteinelor în cancer. În celulele canceroase se găsesc modificări de la translația crescută a unei proteine ​​la modificări ale fosforilării proteinei la variante alternative de îmbinare ale unei proteine. Un exemplu despre modul în care expresia unei forme alternative a unei proteine ​​poate avea rezultate dramatic diferite este văzut în celulele canceroase de colon. Proteina c-Flip, o proteină implicată în medierea căii de moarte celulară, vine în două forme: lungă (c-FLIPL) și scurtă (c-FLIPS). Ambele forme par să fie implicate în inițierea mecanismelor controlate de moarte celulară în celulele normale. Cu toate acestea, în celulele canceroase de colon, expresia formei lungi are ca rezultat creșterea crescută a celulelor în loc de moartea celulei. În mod clar, expresia proteinei greșite modifică dramatic funcția celulară și contribuie la dezvoltarea cancerului.

Medicamente noi pentru combaterea cancerului: terapii țintite

Oamenii de știință folosesc ceea ce se știe despre reglarea expresiei genelor în stările de boală, inclusiv cancerul, pentru a dezvolta noi modalități de tratare și prevenire a dezvoltării bolii. Mulți oameni de știință proiectează medicamente pe baza modelelor de expresie a genelor în cadrul tumorilor individuale. Această idee, că terapia și medicamentele pot fi adaptate unui individ, a dat naștere domeniului medicinei personalizate. Cu o înțelegere sporită a reglării genelor și a funcției genelor, medicamentele pot fi concepute pentru a viza în mod specific celulele bolnave, fără a dăuna celulelor sănătoase. Unele medicamente noi, numite terapii țintite, au exploatat supraexprimarea unei anumite proteine ​​sau mutația unei gene pentru a dezvolta un nou medicament pentru a trata boala. Un astfel de exemplu este utilizarea medicamentelor anti-receptorii EGF pentru a trata subgrupul de tumori de cancer de sân care au niveluri foarte ridicate de proteină EGF. Fără îndoială, vor fi dezvoltate mai multe terapii direcționate, pe măsură ce oamenii de știință învață mai multe despre modul în care modificările expresiei genelor pot provoca cancer.

Coordonator de studii clinice Un coordonator de studii clinice este persoana care gestionează procedurile studiului clinic. Acest job include coordonarea programelor și programărilor pacienților, menținerea notelor detaliate, construirea bazei de date pentru a urmări pacienții (în special pentru studii de urmărire pe termen lung), asigurarea că documentația adecvată a fost achiziționată și acceptată și colaborarea cu asistentele și medicii pentru a facilita încercarea și publicarea rezultatelor. Un coordonator de studii clinice poate avea o pregătire științifică, cum ar fi o diplomă de asistentă medicală sau o altă certificare.Persoanele care au lucrat în laboratoare științifice sau în cabinete clinice sunt, de asemenea, calificate pentru a deveni coordonatoare de studii clinice. Aceste locuri de muncă sunt în general în spitale, totuși, unele clinici și cabinete medicale efectuează și studii clinice și pot angaja un coordonator.

Rezumatul secțiunii

Cancerul poate fi descris ca o boală a expresiei genice modificate. Modificările la fiecare nivel de expresie a genei eucariote pot fi detectate într-o formă de cancer la un moment dat. Pentru a înțelege modul în care modificările expresiei genelor pot provoca cancer, este esențial să înțelegem cum funcționează fiecare etapă de reglare a genelor în celulele normale. Înțelegând mecanismele de control în celulele normale, nebolnate, va fi mai ușor pentru oamenii de știință să înțeleagă ce merge prost în stările de boală, inclusiv în cele complexe precum cancerul.

Răspuns gratuit

Sunt dezvoltate noi medicamente care scad metilarea ADN-ului și împiedică îndepărtarea grupărilor acetil din proteinele histonelor. Explicați modul în care aceste medicamente ar putea afecta expresia genelor pentru a ajuta la uciderea celulelor tumorale.

Aceste medicamente vor menține proteinele histonelor și modelele de metilare a ADN-ului în configurația cromozomială deschisă, astfel încât transcripția să fie fezabilă. Dacă o genă este redusă la tăcere, aceste medicamente ar putea inversa configurația epigenetică pentru a re-exprima gena.

Cum poate înțelegerea modelului de expresie genetică într-o celulă canceroasă să vă spună ceva despre acea formă specifică de cancer?

Înțelegerea ce gene sunt exprimate într-o celulă canceroasă poate ajuta la diagnosticarea formei specifice de cancer. De asemenea, poate ajuta la identificarea opțiunilor de tratament pentru acel pacient. De exemplu, dacă o tumoare de cancer de sân exprimă EGFR în număr mare, ar putea răspunde la terapia anti-EGFR specifică. Dacă acel receptor nu este exprimat, nu ar răspunde la acea terapie.

Glosar


Introducere

Exozomii sunt vezicule bistrat lipidic extracelular la scară nanometrică de origine endocitară și sunt secretați de aproape toate tipurile de celule în condiții fiziologice și patologice. Studiile inițiale au considerat exozomii ca un mijloc simplu de eliminare a componentelor celulare nedorite [1]. S-a demonstrat acum că joacă un rol crucial în comunicarea intercelulară prin transferul intercelular al acizilor nucleici și repertorii specifice de proteine ​​și lipide, ceea ce este important pentru homeostazia proteinelor și lipidelor [2]. În timpul acestor procese, exozomii pot regla proprietățile celulelor țintă, ceea ce poate fi benefic sau dăunător [3]. Exozomii contribuie la procesele fiziologice fundamentale, cum ar fi comunicarea neuronală [4], prezentarea antigenului [5], răspunsurile imune [6], dezvoltarea organelor [7] și performanțele reproductive [8]. De asemenea, participă la unele tulburări patologice, inclusiv progresia cancerului [9], bolile cardiovasculare [10] și inflamația [11] și chiar favorizează infecția virală [12] și diseminarea prionilor [13]. Având în vedere că exozomii pot transporta forme toxice deteriorate de proteine ​​agregate care sunt destinate distrugerii, aceștia sunt, de asemenea, relevanți pentru progresia bolilor neurodegenerative [14].

Secreția exozomilor are loc în mod natural, iar stresul celular și semnalele de activare pot modula procesele implicate [15]. Ele pot fi găsite în mai multe tipuri de fluide extracelulare, cum ar fi sânge, urină, lichid amniotic, saliva, lichid cefalorahidian și chiar laptele matern [16-19]. Eterogenitatea mărimii și încărcăturii exozomilor reflectă starea și tipurile celulelor de origine. Astfel, exozomii pot fi utilizați ca biomarkeri pentru diagnosticarea bolii și chiar determinarea sexului fetal [20]. Deoarece proteinele legate de suprafață de pe exozomi provin din membranele plasmatice ale celulelor din care au provenit, exozomii eliberați de celulele prezentatoare de antigen (APC), celulele dendritice (DC) și celulele tumorale sunt promițătoare pentru utilizare în dezvoltarea vaccinurilor. Mai mult decât atât, exozomii își pot proteja încărcăturile de eliminarea sau deteriorarea de către fixarea complementului sau macrofage datorită membranei lor cu două straturi și dimensiunii la scară nanometrică, prelungind astfel timpul de înjumătățire în circulație și îmbunătățind activitatea lor biologică. Prin urmare, exozomii ar putea fi utilizați ca vezicule de livrare a medicamentelor pentru tratarea bolii. În plus, ingineria exozomilor, adică modificarea chimică sau biologică a acestor vezicule cu două straturi lipidice extracelulare la scară nanometrică, poate oferi oportunități de a îmbunătăți sau extinde capacitatea terapeutică înnăscută a exozomilor.


Istoricul modificărilor

Vallee, R. B. Purificarea ansamblului reversibil a microtubulilor fără agenți de promovare a asamblarii și purificarea ulterioară a tubulinei, proteinelor asociate microtubulilor și fragmentelor MAP. Metode Enzimol. 134, 89–104 (1986).

Mitchison, T. & amp Kirschner, M. Instabilitatea dinamică a creșterii microtubulilor. Natură 312, 237–242 (1984).

Verhey, K. J. și Hammond, J. W. Controlul traficului: reglarea motoarelor kinesin. Natura Pr. Mol. Cell Biol. 10, 765–777 (2009).

Vallee, R. B., Williams, J. C., Varma, D. & Barnhart, L. E. Dynein: o proteină motorie veche implicată în mai multe moduri de transport. J. Neurobiol. 58, 189–200 (2004).

Sheetz, M. P., Steuer, E. R. & Schroer, T. A. Mecanismul și reglarea transportului axonal rapid. Tendințe Neurosci. 12, 474–478 (1989).

Lindemann, C. B. & Lesich, K. A. Bătaia flagelară și ciliară: dovedit și posibil. J. Cell Sci. 123, 519–528 (2010).

Surrey, T., Nedelec, F., Leibler, S. & Karsenti, E. Proprietăți fizice care determină auto-organizarea motoarelor și a microtubulilor. Ştiinţă 292, 1167–1171 (2001).

Howard, J. & amp Hyman, A. A. Microtubule polimeraze și depolimeraze. Curr. Opinează. Cell Biol. 19, 31–35 (2007).

Roll-Mecak, A. & amp McNally, F. J. Enzime de separare a microtubulilor. Curr. Opinează. Cell Biol. 22, 96–103 (2010).

Akhmanova, A. și Steinmetz, M. O. Urmărirea capetelor: o rețea dinamică de proteine ​​controlează soarta vârfurilor microtubulilor. Natura Pr. Mol. Cell Biol. 9, 309–322 (2008).

Wilson, P. G. și Borisy, G. G. Evoluția ipotezei multi-tubuline. Bioeseuri 19, 451–454 (1997).

Janke, C. & Kneussel, M. Modificări post-translaționale de tubulin: funcții de codificare pe citoscheletul microtubulilor neuronali. Tendințe Neurosci. 33, 362–372 (2010).

Westermann, S. & amp Weber, K. Modificările post-translaționale reglează funcția microtubulilor. Natura Pr. Mol. Cell Biol. 4, 938–947 (2003).

Verhey, K. J. și Gaertig, J. Codul tubulinei. Ciclul celulei 6, 2152–2160 (2007).

Wloga, D. & amp Gaertig, J. Modificări post-translaționale ale microtubulilor. J. Cell Sci. 123, 3447–3455 (2010).

Arce, C. A., Rodriguez, J. A., Barra, H. S. și Caputo, R. Încorporarea L-tirozinei, L-fenilalaninei și L-3,4-dihidroxifenilalaninei ca unități unice în tubulina creierului de șobolan. Euro. J. Biochim. 59, 145–149 (1975). Oferă primele dovezi pentru un PTM de tubulină, tirozinare, și demonstrează că această modificare implică adăugarea dependentă de ATP, dar independentă de ARN, a unui aminoacid la tubulină.

Hallak, M. E., Rodriguez, J. A., Barra, H. S. și Caputto, R. Eliberarea de tirozină din tubulină tirozinată. Câțiva factori comuni care afectează acest proces și asamblarea tubulinei. FEBS Lett. 73, 147–150 (1977).

Valenzuela, P. şi colab. Secvențele de nucleotide și aminoacizi corespunzătoare codificate de α și β ARNm de tubulină. Natură 289, 650–655 (1981).

Gundersen, G. G., Kalnoski, M. H. & Bulinski, J. C. Populații distincte de microtubuli: αtubulin tirozinat și nontirozinat sunt distribuite diferit in vivo. Celulă 38, 779–789 (1984). Raportează prepararea primilor anticorpi specifici pentru tubulină PTM și utilizarea lor pentru a demonstra că unii microtubuli dintr-o celulă sunt îmbogățiți în tubulină tirozinată, în timp ce alți microtubuli din aceeași celulă sunt în mare parte compuși din tubulină detirozinată.

Eddé, B. și colab. Glutamilarea posttranslațională a α-tubulinei. Ştiinţă 247, 83–85 (1990). Detaliază descoperirea poliglutamilării, un nou PTM al tubulinei.

Kalinina, E. et al. O nouă subfamilie de carboxipeptidaze citosolice de șoarece. FASEB J. 21, 836–850 (2007).

Rodriguez de la Vega, M. et al. Proteinele asemănătoare Nna1 sunt metalocarboxipeptidaze active ale unei noi și diverse subfamilii M14. FASEB J. 21, 851–865 (2007).

Rogowski, K. şi colab. O familie de enzime de deglutamilare a proteinelor asociate cu neurodegenerarea. Celulă 143, 564–578 (2010). Demonstrează, împreună cu descoperirea și analiza biochimică a tubulindeglutamilazelor, prima legătură între poliglutamilarea tubulinei și neurodengenerarea la mamifere.

Raybin, D. & Flavin, M. Enzimă care adaugă în mod specific tirozină la lanțul α al tubulinei. Biochimie 16, 2189–2194 (1977).

Schröder, H. C., Wehland, J. & amp Weber, K. Purification of brain tubulin-tyrosine ligaze by biochimic and immunological methods. J. Cell Biol. 100, 276–281 (1985). Descrie purificarea primei enzime cunoscute ca fiind implicate într-o tubulină PTM: TTL.

Ersfeld, K. şi colab. Caracterizarea tubulin-tirozin ligazei. J. Cell Biol. 120, 725–732 (1993).

Kumar, N. & amp Flavin, M. Acțiune preferențială a unei carboxipeptidaze de detirozinolare a creierului asupra tubulinei polimerizate. J. Biol. Chim. 256, 7678–7686 (1981).

Gundersen, G. G., Khawaja, S. & amp Bulinski, J. C. Detirozinarea postpolimerizării a-tubulinei: un mecanism de diferențiere subcelulară a microtubulilor. J. Cell Biol. 105, 251–264 (1987). Arată că, în celulele de cultură, microtubulii care sunt îmbogățiți în tubulină modificată sunt mai stabili (cu viață lungă) decât microtubulii care sunt formați din tubulină nemodificată.

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. & amp Borisy, G. G. Asamblarea și cifra de afaceri a tubulinei detirozinate in vivo. J. Cell Biol. 105, 265–276 (1987).

Paturle-Lafanechere, L. et al. Caracterizarea unei variante majore de tubulină cerebrală care nu poate fi tirozinată. Biochimie 30, 10523–10528 (1991). Descrie descoperirea Δ2-tubulinei PTM.

Rüdiger, M., Wehland, J. & amp Weber, K. Peptida carboxi-terminală a tubulinei α detirozinate oferă un sistem minim pentru a studia specificitatea substratului tubulin-tirozin ligazei. Euro. J. Biochim. 220, 309–320 (1994).

Erck, C. şi colab. Un rol vital al tubulin-tirozin-ligazei pentru organizarea neuronală. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 102, 7853–7858 (2005). Descrie primul knockout genetic al unei enzime modificatoare de tubulina, TTL, la șoareci. Absența TTL, care realizează re-tirozinarea tubulinei, duce la acumularea masivă de tubuline detirozinate și Δ2-tubuline, iar șoarecii mor perinatal de defecte neuronale.

L'Hernault, S. W. și Rosenbaum, J. L. Chlamydomonas α-tubulina este modificată posttranslațional prin acetilare pe gruparea ɛ-amino a unei lizine. Biochimie 24, 473–478 (1985). Arată că tubulina suferă acetilare post-translațională și identifică Lys40 ca reziduu acetilat.

Maruta, H., Greer, K. și Rosenbaum, J. L. Acetilarea a-tubulinei și relația sa cu asamblarea și dezasamblarea microtubulilor. J. Cell Biol. 103, 571–579 (1986).

Choudhary, C. şi colab. Acetilarea lizinei vizează complexele proteice și co-reglează funcțiile celulare majore. Ştiinţă 325, 834–840 (2009).

Chu, C.-W. et al. O nouă acetilare a β-tubulinei de către San modulează polimerizarea microtubulilor prin încorporarea de tubuline de reglare în jos. Mol. Biol. Celulă 22, 448–456 (2011).

Matsuyama, A. şi colab. In vivo destabilizarea microtubulilor dinamici prin deacetilarea mediată de HDAC6. EMBO J. 21, 6820–6831 (2002).

Hubbert, C. şi colab. HDAC6 este o deacetilază asociată cu microtubuli. Natură 417, 455–458 (2002). Demonstrează că o histon deacetilază, HDAC6, funcționează în celule pentru a inversa acetilarea Lys40.

North, B. J., Marshall, B. L., Borra, M. T., Denu, J. M. & Verdin, E. Ortologul uman Sir2, SIRT2, este o tubulin deacetilază dependentă de NAD+. Mol. Celulă 11, 437–444 (2003).

Ohkawa, N. şi colab. N-acetiltransferaza ARD1-NAT1 reglează dezvoltarea dendritică neuronală. Gene Celulele 13, 1171–1183 (2008).

Solinger, J. A. şi colab. The Caenorhabditis elegans complexul elongator reglează acetilarea neuronală a α-tubulinei. PLoS Genet. 6, e1000820 (2010).

Creppe, C. şi colab. Elongatorul controlează migrarea și diferențierea neuronilor corticali prin acetilarea α-tubulinei. Celulă 136, 551–564 (2009).

Conacci-Sorrell, M., Ngouenet, C. & Eisenman, R. N. Myc-nick: un produs de clivaj citoplasmatic al Myc care promovează acetilarea a-tubulinei și diferențierea celulară. Celulă 142, 480–493 (2010).

Shida, T., Cueva, J. G., Xu, Z., Goodman, M. B. și Nachury, M. V. Principala a-tubulină K40 acetiltransferaza aTAT1 promovează ciliogeneza rapidă și mecanosenzația eficientă. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 107, 21517–21522 (2010).

Akella, J. S. şi colab. MEC-17 este o α-tubulină acetiltransferază. Natură 467, 218–222 (2010). Referințele 44 și 45 descriu descoperirea enzimei MEC-17, numită și αTAT1, care realizează acetilarea Lys40 pe α-tubulină.

Luduena, R. F. Sunt izotipurile tubulinei semnificative funcțional. Mol. Biol. Celulă 4, 445–457 (1993).

Denoulet, P., Eddé, B., Jeantet, C. & amp Gros, F. Evoluția eterogenității tubulinei în timpul dezvoltării creierului de șoarece. Biochimie 64, 165–172 (1982).

Redeker, V. Analiza spectrometriei de masă a modificărilor posttranslaționale C-terminale ale tubulinelor. Metode Cell Biol. 95, 77–103 (2010).

Alexander, J. E. şi colab. Caracterizarea modificărilor posttranslaționale în β-tubulină de clasă III specifică neuronului prin spectrometrie de masă. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 88, 4685–4689 (1991).

Rüdiger, M., Plessman, U., Kloppel, K. D., Wehland, J. & amp Weber, K. Tubulina de clasă II, izotipul major al β tubulinei cerebrale este poliglutamilat pe reziduul de acid glutamic 435. FEBS Lett. 308, 101–105 (1992).

Redeker, V. şi colab. Poliglicilarea tubulinei: o modificare posttranslațională în microtubulii axonemici. Ştiinţă 266, 1688–1691 (1994). Descrie descoperirea PTM de poliglicilare a tubulinei.

Mukai, M. şi colab. Tubulin poliglutamilază recombinant de mamifer TTLL7 realizează atât inițierea, cât și alungirea poliglutamilării pe β-tubulină printr-o cale secvenţială aleatorie. Biochimie 48, 1084–1093 (2009).

Rogowski, K. şi colab. Divergența evolutivă a mecanismelor enzimatice pentru poliglicilare posttranslațională. Celulă 137, 1076–1087 (2009).

Wloga, D. şi colab. TTLL3 este o tubulin glicin ligază care reglează asamblarea cililor. Dev. Celulă 16, 867–876 (2009). Referințele 53 și 54 demonstrează că enzimele din familia TTLL realizează poliglicilarea PTM a tubulinei. Ele demonstrează în continuare rolul esențial al acestui PTM pentru dinamica și stabilitatea axonemelor.

Audebert, S. şi colab. Poliglutamilarea reversibilă a α- și β-tubulinei și dinamicii microtubulilor în neuronii creierului de șoarece. Mol. Biol. Celulă 4, 615–626 (1993).

Audebert, S. şi colab. Reglarea dezvoltării α- și β-tubulinei poliglutamilate în neuronii creierului de șoarece. J. Cell Sci. 107, 2313–2322 (1994).

Regnard, C. şi colab. Caracterizarea PGs1, o subunitate a unui complex proteic co-purificare cu tubulin poliglutamilază. J. Cell Sci. 116, 4181–4190 (2003).

Janke, C. şi colab. Enzimele tubulină poliglutamilază sunt membri ai familiei de proteine ​​din domeniul TTL. Ştiinţă 308, 1758–1762 (2005). Identifică enzimele poliglutamilază și demonstrează că poliglutamilazele sunt membri ai familiei tubulinelor TTLL.

Ikegami, K. şi colab. TTLL10 este o proteină poliglicilază care poate modifica proteina 1 a ansamblului de nucleozomi. FEBS Lett. 582, 1129–1134 (2008).

Ikegami, K. şi colab. TTLL7 este o β-tubulină poliglutamilază de mamifer necesară pentru creșterea neuritelor MAP2-pozitive. J. Biol. Chim. 281, 30707–30716 (2006).

van Dijk, J. şi colab. Un mecanism multienzimatic țintit pentru poliglutamilarea selectivă a microtubulilor. Mol. Celulă 26, 437–448 (2007).

Ikegami, K. & Setou, M. TTLL10 poate efectua glicilare tubulinei atunci când este co-exprimat cu TTLL8. FEBS Lett. 583, 1957–1963 (2009).

Kimura, Y. şi colab. Identificarea tubulin deglutamilază printre Caenorhabditis elegans și carboxipeptidazele citosolice de mamifere (CCP). J. Biol. Chim. 285, 22936–22941 (2010). Demonstrează că unii membri ai familiei CCP care au fost postulați inițial a fi enzime detirozinante catalizează de fapt deglutamilarea.

Raybin, D. & amp Flavin, M. Modificarea tubulinei prin tirozilare în celule și extracte și efectul acesteia asupra asamblarii in vitro. J. Cell Biol. 73, 492–504 (1977).

Chapin, S. J. și Bulinski, J. C. Microtubuli celulari eterogene în conținutul lor de proteină 4 asociată cu microtubuli (MAP4). Cell Motil. Citoscheletul 27, 133–149 (1994).

Paturle, L., Wehland, J., Margolis, R. L. și Job, D. Separarea completă a subpopulațiilor de tubulină cerebrală tirozinată, detirozinată și netirozinabilă folosind cromatografia de afinitate. Biochimie 28, 2698–2704 (1989).

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. și Borisy, G. G. Turnover-ul diferențial al microtubulilor tirozinați și detirozinați. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 84, 9040–9044 (1987).

Khawaja, S., Gundersen, G. G. și Bulinski, J. C. Stabilitatea îmbunătățită a microtubulilor îmbogățiți în tubulină detirozinată nu este o funcție directă a nivelului de detirozinare. J. Cell Biol. 106, 141–149 (1988).

Peris, L. şi colab. Dezasamblarea microtubulilor dependentă de motor condusă de tirozinarea tubulinei. J. Cell Biol. 185, 1159–1166 (2009). Demonstrează pentru prima dată un mecanism care explică modul în care detirozinarea poate stabiliza microtubulii, arătând că microtubulii tirozinați sunt substraturi mai bune ale kinezinelor depolimerizate.

Paturle-Lafanechere, L. et al. Acumularea de δ 2-tubulină, o variantă majoră de tubulină care nu poate fi tirozinată, în țesuturile neuronale și în ansambluri stabile de microtubuli. J. Cell Sci. 107, 1529–1543 (1994).

Tran, A. D. şi colab. Deacetilarea HDAC6 a tubulinei modulează dinamica aderențelor celulare. J. Cell Sci. 120, 1469–1479 (2007).

Zilberman, Y. şi colab. Reglarea dinamicii microtubulilor prin inhibarea tubulin deacetilazei HDAC6. J. Cell Sci. 122, 3531–3541 (2009).

Sudo, H. & Baas, P. W. Acetilarea microtubulilor influențează sensibilitatea acestora la separarea de către katanina în neuroni și fibroblaste. J. Neurosci. 30, 7215–7226 (2010).

Sharma, N. şi colab. Katanina reglează dinamica microtubulilor și biogeneza cililor mobili. J. Cell Biol. 178, 1065–1079 (2007).

Lacroix, B. şi colab. Poliglutamilarea tubulinei stimulează separarea microtubulilor mediată de spastină. J. Cell Biol. 189, 945–954 (2010). Utilizează, pentru prima dată, un in vitro sistem de măsurare a impactului pe care îl are poliglutamilarea tubulinei asupra microtubulilor. Stabilește terenul pentru studii viitoare privind recunoașterea diferențială de către alte MAP.

Qiang, L., Yu, W., Andreadis, A., Luo, M. & Baas, P. W. Tau protejează microtubulii din axon de separarea de către katanină. J. Neurosci. 26, 3120–3129 (2006).

Bonnet, C. şi colab. Reglarea diferențială a legării proteinelor asociate cu microtubuli MAP1A, MAP1B și MAP2 prin poliglutamilarea tubulinei. J. Biol. Chim. 276, 12839–12848 (2001).

Boucher, D., Larcher, J. C., Gros, F. & Denoulet, P. Poliglutamilarea tubulinei ca regulator progresiv al in vitro interacțiunile dintre proteina Tau asociată cu microtubuli și tubulină. Biochimie 33, 12471–12477 (1994).

Liao, G. & Gundersen, G. G. Kinesin este un candidat pentru microtubuli și filamente intermediare încrucișate. Legarea selectivă a kinezinei de tubulina detirozinată și vimentină. J. Biol. Chim. 273, 9797–9803 (1998).

Kreitzer, G., Liao, G. & Gundersen, G. G. Detirozinarea tubulinei reglează interacțiunea filamentelor intermediare cu microtubulii in vivo printr-un mecanism dependent de kinesină. Mol. Biol. Celulă 10, 1105–1118 (1999).

Dunn, S. şi colab.Trafic diferențial de Kif5c pe microtubuli tirozinați și detirozinați din celulele vii. J. Cell Sci. 121, 1085–1095 (2008).

Konishi, Y. & Setou, M. Tubulin tyrosination navighează în domeniul motor al kinesin-1 către axoni. Natura Neurosci. 12, 559–567 (2009).

Dompierre, J. P. et al. Inhibarea histonei deacetilazei 6 compensează deficitul de transport în boala Huntington prin creșterea acetilării tubulinei. J. Neurosci. 27, 3571–3583 (2007).

Reed, N. A. şi colab. Acetilarea microtubulilor promovează legarea și transportul Kinesin-1. Curr. Biol. 16, 2166–2172 (2006).

Valenzuela-Fernandez, A., Cabrero, J. R., Serrador, J. M. & amp Sanchez-Madrid, F. HDAC6: un regulator cheie al citoscheletului, migrației celulare și interacțiunilor celulă-celulă. Trends Cell Biol. 18, 291–297 (2008).

Hammond, J. W. şi colab. Modificări posttranslaționale ale tubulinei și transportul polarizat al Kinesin-1 în neuroni. Mol. Biol. Celulă 21, 572–583 (2010).

Cai, D., McEwen, D. P., Martens, J. R., Meyhofer, E. & amp Verhey, K. J. Imagistica cu o singură moleculă dezvăluie diferențe în selecția microtubulilor dintre motoarele Kinesin. PLoS Biol. 7, e1000216 (2009).

Larcher, J. C., Boucher, D., Lazereg, S., Gros, F. & Denoulet, P. Interacțiunea domeniilor motorii kinesinei cu subunitățile a- și β-tubulină la un situs de legare independent de tau. Reglarea prin poliglutamilare. J. Biol. Chim. 271, 22117–22124 (1996).

Campbell, P. K. și colab. Mutația unei noi gene are ca rezultat dezvoltarea anormală a flagelilor spermatidei, pierderea agresiunii intermasculi și reducerea grăsimii corporale la șoareci. Genetica 162, 307–320 (2002).

Ikegami, K. şi colab. Pierderea poliglutamilării α-tubulinei la șoarecii ROSA22 este asociată cu țintirea anormală a KIF1A și funcția sinaptică modulată. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 104, 3213–3218 (2007).

Suryavanshi, S. şi colab. Glutamilarea tubulinei reglează motilitatea ciliară prin modificarea activității brațului dineinei interioare. Curr. Biol. 20, 435–440 (2010).

Kubo, T., Yanagisawa, H.-A., Yagi, T., Hirono, M. & amp Kamiya, R. Poliglutamilarea tubulinelor reglează motilitatea axonemală prin modularea activităților dineinelor brațului intern. Curr. Biol. 20, 441–445 (2010). Referințele 91 și 92 stabilesc un mecanism molecular prin care poliglutamilarea reglează dineina și modifică funcția cililor și flagelilor.

Kumar, N. & Flavin, M. Modularea unor parametri de asamblare a microtubulilor in vitro prin tirozinolarea tubulinei. Euro. J. Biochim. 128, 215–222 (1982).

Weisbrich, A. şi colab. Relația structură-funcție a domeniilor CAP-Gly. Structura naturii. Mol. Biol. 14, 959–967 (2007).

Peris, L. şi colab. Tirozinarea tubulinei este un factor major care afectează recrutarea proteinelor CAP-Gly la microtubuli plus capete. J. Cell Biol. 174, 839–849 (2006).

Bieling, P. şi colab. CLIP-170 urmărește capetele microtubulilor în creștere prin recunoașterea dinamică a site-urilor compozite de legare EB1/tubulină. J. Cell Biol. 183, 1223–1233 (2008). Împreună, referințele 94-96 elaborează mecanismul complet pentru recunoașterea specifică a microtubulilor tirozinați de către CAP-Gly.

Bulinski, J. C. și Gundersen, G. G. Stabilizarea modificării post-translaționale a microtubulilor în timpul morfogenezei celulare. Bioeseuri 13, 285–293 (1991).

Gundersen, G. G. și Bulinski, J. C. Distribuția a-tubulinei tirozinate și netirozinate în timpul mitozei. J. Cell Biol. 102, 1118–1126 (1986).

Piperno, G., LeDizet, M. & Chang, X. J. Microtubuli care conțin a-tubulină acetilată în celule de mamifere în cultură. J. Cell Biol. 104, 289–302 (1987).

Bobinnec, Y. şi colab. Glutamilarea centriolului și a tubulinei citoplasmatice în celulele non-neurale în proliferare. Cell Motil. Citoscheletul 39, 223–232 (1998).

Zhai, Y., Kronebusch, P. J. și Borisy, G. G. Dinamica microtubulilor Kinetochore și tranziția metafază-anafaza. J. Cell Biol. 131, 721–734 (1995).

Regnard, C., Desbruyeres, E., Denoulet, P. & amp Eddé, B. Tubulin poliglutamilază: variante izozimice și reglare în timpul ciclului celular în celulele HeLa. J. Cell Sci. 112, 4281–4289 (1999).

Maney, T., Hunter, A. W., Wagenbach, M. & amp Wordeman, L. Kinezina asociată centromerului mitotic este importantă pentru segregarea cromozomilor anafazici. J. Cell Biol. 142, 787–801 (1998).

McNally, K., Audhya, A., Oegema, K. & amp McNally, F. J. Katanin controlează lungimea fusului mitotic și meiotic. J. Cell Biol. 175, 881–891 (2006).

Sonbuchner, T. M., Rath, U. & amp Sharp, D. J. KL1 este o nouă enzimă de separare a microtubulilor care reglează arhitectura fusului mitotic. Ciclul celulei 9, 2403–2411 (2010).

Connell, J. W., Lindon, C., Luzio, J. P. & amp Reid, E. Spastin cuplează microtubuli care separă traficul membranar în completarea citokinezei și secreției. Trafic 10, 42–56 (2009).

Cambray-Deakin, M. A. și Burgoyne, R. D. Modificări posttranslaționale ale a-tubulinei: forme acetilate și detirozinate în axonii cerebelului de șobolan. J. Cell Biol. 104, 1569–1574 (1987).

Kim, H. Epuizarea α-tubulinei acetilate în timpul purificării microtubulilor din regiunile de substanță cenușie și albă a creierului bovinelor. J. Neurosci. Res. 30, 172–182 (1991).

Black, M. M. & amp Keyser, P. Acetilarea a-tubulinei în neuronii cultivați și inducerea acetilării a-tubulinei în celulele PC12 prin tratament cu factor de creștere a nervilor. J. Neurosci. 7, 1833–1842 (1987).

Wolff, A. şi colab. Distribuția α și β-tubulinei glutamilate în țesuturile de șoarece folosind un anticorp monoclonal specific, GT335. Euro. J. Cell Biol. 59, 425–432 (1992).

Jacobson, C., Schnapp, B. & Banker, G. A. O schimbare în translocarea selectivă a domeniului motor Kinesin-1 marchează specificația inițială a axonului. Neuron 49, 797–804 (2006).

Robson, S. J. și Burgoyne, R. D. Localizarea diferențială a α-tubulinelor tirozinate, detirozinate și acetilate în neuriți și conuri de creștere ale neuronilor ganglionari rădăcinii dorsale. Cell Motil. Citoscheletul 12, 273–282 (1989).

Marcos, S. şi colab. Tirozinarea tubulinei este necesară pentru organizarea și identificarea corespunzătoare a conului de creștere. Plus unu 4, e5405 (2009).

Falconer, M. M., Vielkind, U. & Brown, D. L. Stabilirea unui fascicul de microtubuli stabil, acetilat în timpul angajamentului neuronal. Cell Motil. Citoscheletul 12, 169–180 (1989).

Harting, K. & amp Knoll, B. Deacetilarea proteinei mediată de SIRT2: un regulator cheie emergent în fiziologia și patologia creierului. Euro. J. Cell Biol. 89, 262–269 (2010).

Maas, C. şi colab. Activarea sinaptică modifică microtubulii care stau la baza transportului încărcăturii postsinaptice. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 8731–8736 (2009).

Mullen, R. J., Eicher, E. M. & amp Sidman, R. L. Degenerarea celulelor Purkinje, o nouă mutație neurologică la șoarece. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 73, 208–212 (1976).

Greer, C. A. și Shepherd, G. M. Degenerarea celulelor mitrale și funcția senzorială în degenerarea celulelor Purkinje de șoarece mutant neurologic (PCD). Brain Res. 235, 156–161 (1982).

Wallingford, J. B. și Mitchell, B. Oricât de ciudat ar părea: numeroasele legături dintre semnalizarea Wnt, polaritatea celulelor plane și cilii. Genes Dev. 25, 201–213 (2011).

Lancaster, M. A., Schroth, J. & Gleeson, J. G. Reglarea spațială subcelulară a semnalizării Wnt canonice la ciliul primar. Nature Cell Biol. 13, 702–709 (2011).

Salathe, M. Reglarea bătăii ciliare la mamifere. Annu. Rev. Physiol. 69, 401–422 (2007).

Johnson, K. A. Microtubulii axonemici ai Chlamydomonas flagelul diferă prin conținutul de izoforme de tubulină. J. Cell Sci. 111, 313–320 (1998).

L'Hernault, S. W. și Rosenbaum, J. L. Chlamydomonas α-tubulina este modificată posttranslațional în flageli în timpul asamblării flagelare. J. Cell Biol. 97, 258–263 (1983).

Piperno, G. & amp Fuller, M. T. Anticorpii monoclonali specifici pentru o formă acetilată de a-tubulină recunosc antigenul în cili și flageli dintr-o varietate de organisme. J. Cell Biol. 101, 2085–2094 (1985).

Gaertig, J. şi colab. Acetilarea lizinei 40 în α-tubulină nu este esențială în Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 129, 1301–1310 (1995).

Zhang, Y. şi colab. Șoarecii care nu au histon deacetilaza 6 au tubulină hiperacetilata, dar sunt viabili și se dezvoltă normal. Mol. Celulă. Biol. 28, 1688–1701 (2008).

Raff, E. C., Hoyle, H. D., Popodi, E. M. & amp Turner, F. R. Secvența de p-tubuline a axonemei determină atașarea brațelor exterioare de dineină. Curr. Biol. 18, 911–914 (2008).

Bré, M. H., de Nechaud, B., Wolff, A. & amp Fleury, A. Tubulină glutamilată sondată în ciliați cu anticorpul monoclonal GT335. Cell Motil. Citoscheletul 27, 337–349 (1994).

Bré, M. H. şi colab. Poliglicilarea tubulinei axonemale sondată cu doi anticorpi monoclonali: distribuție evolutivă pe scară largă, apariție în timpul maturizării spermatozoizilor și posibilă funcție în motilitate. J. Cell Sci. 109, 727–738 (1996).

Xia, L. şi colab. Poliglicilarea tubulinei este esențială și afectează motilitatea și diviziunea celulară Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 149, 1097–1106 (2000).

Thazhath, R., Liu, C. & amp Gaertig, J. Domeniul de poliglicilare al β-tubulinei menține arhitectura axonemală și afectează citokineza în Tetrahimena. Nature Cell Biol. 4, 256–259 (2002).

Gagnon, C. şi colab. Lanțul lateral poliglutamilat al α-tubulinei joacă un rol cheie în motilitatea flagelară. J. Cell Sci. 109, 1545–1553 (1996).

Pathak, N., Obara, T., Mangos, S., Liu, Y. & Drummond, I. A. The zebrafish fleer gena codifică un regulator esențial al poliglutamilării tubulinei cililor. Mol. Biol. Celulă 18, 4353–4364 (2007).

Ikegami, K., Sato, S., Nakamura, K., Ostrowski, L. E. & Setou, M. Poliglutamilarea tubulinei este esențială pentru funcția ciliară a căilor respiratorii prin reglarea asimetriei bătăii. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 107, 10490–10495 (2010).

Vogel, P., Hansen, G., Fontenot, G. & amp Read, R. Deficiența tubulin tirozin ligaza-like 1 are ca rezultat rinosinuzită cronică și dezvoltarea anormală a flagelilor spermatidei la șoareci. Veterinar. Pathol. 47, 703–712 (2010).

Pathak, N., Austin, C. A. & Drummond, I. A. Genele asemănătoare tubulin tirozin ligaza ttll3 și ttll6 menține structura și motilitatea cililor de pește-zebra. J. Biol. Chim. 286, 11685–11695 (2011).

Schneider, A., Plessmann, U. & Weber, K. Microtubuli subpelliculari și flagelari ai Trypanosoma brucei sunt intens glutamilate. J. Cell Sci. 110, 431–437 (1997).

Carvalho-Santos, Z. şi colab. Evoluția treptată a căii centriol-asamblare. J. Cell Sci. 123, 1414–1426 (2010).

Bornens, M. & Azimzadeh, J. Originea și evoluția centrozomului. Adv. Exp. Med. Biol. 607, 119–129 (2007).

van Breugel, M. şi colab. Structurile SAS-6 sugerează organizarea sa în centrioli. Ştiinţă 331, 1196–1199 (2011).

Kitagawa, D. şi colab. Baza structurală a simetriei de 9 ori a centriolilor. Celulă 144, 364–375 (2011).

Geimer, S., Teltenkotter, A., Plessmann, U., Weber, K. & Lechtreck, K. F. Purificarea și caracterizarea aparatelor bazale dintr-o algă verde flagelată. Cell Motil. Citoscheletul 37, 72–85 (1997).

Bobinnec, Y. şi colab. Dezasamblarea centriolului in vivo și efectul său asupra structurii și funcției centrozomului în celulele vertebrate. J. Cell Biol. 143, 1575–1589 (1998).

Abal, M., Keryer, G. & Bornens, M. Centriolii rezistă forțelor aplicate pe centrozomi în timpul tranziției G2/M. Biol. Celulă 97, 425–434 (2005).

Wloga, D. şi colab. Glutamilarea pe α-tubulină nu este esențială, dar afectează ansamblul și funcțiile unui subset de microtubuli în Tetrahymena thermophila. eucariote. Celulă 7, 1362–1372 (2008).

Verdier-Pinard, P. et al. Proteomica tubulinei: spre ruperea codului. Anal. Biochim. 384, 197–206 (2009).

Fliegauf, M., Benzing, T. & Omran, H. When cili go bad: cili defects and ciliopathies. Natura Pr. Mol. Cell Biol. 8, 880–893 (2007).

Goetz, S. C. și Anderson, K. V. Ciliul primar: un centru de semnalizare în timpul dezvoltării vertebratelor. Natura Rev. Genet. 11, 331–344 (2010).

Brandt, R. Mecanismele citoscheletice ale degenerării neuronale. Țesut celular Res. 305, 255–265 (2001).

Saxena, S. & Caroni, P. Mecanisme de degenerare a axonilor: de la dezvoltare la boală. Prog. Neurobiol. 83, 174–191 (2007).

Kuehn, E. W., Walz, G. & Benzing, T. von Hippel-Lindau: un supresor de tumori leagă microtubulii de ciliogeneză și dezvoltarea cancerului. Cancer Res. 67, 4537–4540 (2007).

Michaud, E. J. și Yoder, B. K. Ciliul primar în semnalizarea celulară și cancer. Cancer Res. 66, 6463–6467 (2006).

Mialhe, A. şi colab. Detirozinarea tubulinei este o apariție frecventă în cancerele de sân cu prognostic prost. Cancer Res. 61, 5024–5027 (2001).

Soucek, K. şi colab. Celulele normale și de cancer de prostată prezintă profiluri moleculare distincte ale modificărilor posttranslaționale ale α-tubulinei. Prostata 66, 954–965 (2006).

Amos, L. A. Concentrarea asupra microtubulilor. Curr. Opinează. Struct. Biol. 10, 236–241 (2000).

Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & Cowan, N. J. Izolarea mARN-urilor separate pentru α- și β-tubulină și caracterizarea corespunzătoare in vitro produse de traducere. Celulă 15, 1021–1031 (1978).

Cleveland, D. W. şi colab. Conservarea numărului și evolutiv a α- și β-tubulinei și a genelor citoplasmatice de β- și γ-actină folosind sonde specifice de ADNc donate. Celulă 20, 95–105 (1980).

Sanchez, F., Natzle, J. E., Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & amp McCarthy, B. J. O familie multigenă dispersată care codifică tubulina în Drosophila melanogaster. Celulă 22, 845–854 (1980).

Gaertig, J., Thatcher, T. H., McGrath, K. E., Callahan, R. C. & amp Gorovsky, M. A. Perspective asupra funcției și evoluției izotipului tubulinei bazate pe observația că Tetrahymena thermophila microtubulii conțin o singură α- și β-tubulină. Cell Motil. Citoscheletul 25, 243–253 (1993).

Nogales, E., Whittaker, M., Milligan, R. A. & Downing, K. H. Model de înaltă rezoluție al microtubulului. Celulă 96, 79–88 (1999).

Nogales, E., Wolf, S. G. & Downing, K. H. Structura dimerului de tubulină αβ prin cristalografie electronică. Natură 391, 199–203 (1998).

Joshi, H. C. și Cleveland, D. W. Utilizarea diferențială a izotipurilor de β-tubulină în diferențierea neuritelor. J. Cell Biol. 109, 663–673 (1989).

Bond, J. F., Fridovich-Keil, J. L., Pillus, L., Mulligan, R. C. și Solomon, F. O proteină himerică beta-tubulină de drojdie de pui este încorporată în microtubulii de șoarece in vivo. Celulă 44, 461–468 (1986).

Lewis, S. A., Gu, W. & Cowan, N. J. Amestecare liberă a izotipurilor de β-tubulină de mamifere printre microtubuli distincți funcțional. Celulă 49, 539–548 (1987).

Jaglin, X. H. şi colab. Mutații în gena β-tubulinei TUBB2B rezultă polimicrogirie asimetrică. Nature Genet. 41, 746–752 (2009).

Tischfield, M. A. şi colab. Mutațiile TUBB3 umane perturbă dinamica microtubulilor, interacțiunile kinezinei și ghidarea axonilor. Celulă 140, 74–87 (2010).

Hoyle, H. D., Turner, F. R. & amp Raff, E. C. Modificări ale tubulinei dependente de axonem în microtubulii singlet ai Drosophila coada spermatozoizilor. Cell Motil. Citoscheletul 65, 295–313 (2008).

Honnappa, S. şi colab. Moduri de interacțiune cheie ale rețelelor dinamice +TIP. Mol. Celulă 23, 663–671 (2006).

Janke, C., Rogowski, K. & amp van Dijk, J. Polyglutamylation: a fine-regulator of protein function? „Modificări ale proteinelor: dincolo de seria de recenzii a suspecților obișnuiți”. EMBO Rep. 9, 636–641 (2008).

Pease, D. C. Ultrastructura fibrilelor flagelare. J. Cell Biol. 18, 313–326 (1963).

Ledbetter, M. C. & Porter, K. R. Morfologia microtubulilor celulei vegetale. Ştiinţă 144, 872–874 (1964).

Borisy, G. G. & Taylor, E. W. Mecanismul de acțiune al colchicinei. Legarea colchincinei-3H la proteina celulară. J. Cell Biol. 34, 525–533 (1967).

Borisy, G. G. & Taylor, E. W. Mecanismul de acțiune al colchicinei. Colchicina se leagă de ouăle de arici de mare și de aparatul mitotic. J. Cell Biol. 34, 535–548 (1967).

Mohri, H. Compoziția de aminoacizi a „tubulinei” constituind microtubulii flagelilor spermatozoizi. Natură 217, 1053–1054 (1968).

Weisenberg, R. C. Formarea microtubulilor in vitro în soluţii care conţin concentraţii scăzute de calciu. Ştiinţă 177, 1104–1105 (1972).

Barra, HS, Rodriguez, JA, Arce, CA și Caputto, R. Un preparat solubil din creier de șobolan care încorporează în propriile proteine ​​(14 C) arginina printr-un sistem sensibil la ribonuclează și (14 C) tirozină de către un insensibil la ribonuclează. sistem. J. Neurochem. 20, 97–108 (1973).

Murphy, D. B. și Borisy, G. G. Asociația proteinelor cu greutate moleculară mare cu microtubuli și rolul lor în asamblarea microtubulilor in vitro. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 72, 2696–2700 (1975).

Luduena, R. F., Shooter, E. M. & Wilson, L. Structure of the tubulin dimer. J. Biol. Chim. 252, 7006–7014 (1977).

Schiff, P. B., Fant, J. & amp Horwitz, S. B. Promovarea ansamblului microtubulilor in vitro prin taxol. Natură 277, 665–667 (1979).

Vale, R. D., Reese, T. S. & amp Sheetz, M. P. Identificarea unei noi proteine ​​generatoare de forță, kinesina, implicată în motilitatea bazată pe microtubuli. Celulă 42, 39–50 (1985).

Paschal, B. M. și Vallee, R. B. Transport retrograd de către proteina asociată microtubulilor MAP 1C. Natură 330, 181–183 (1987).

Oakley, C. E. și Oakley, B. R. Identificarea γ-tubulinei, un nou membru al superfamiliei tubulinei codificată de MipA gena a Aspergillus nidulans. Natură 338, 662–664 (1989).

McNally, F. J. & amp Vale, R. D. Identificarea kataninei, o ATPază care separă și dezasambla microtubuli stabili. Celulă 75, 419–429 (1993).

Nogales, E., Wolf, S. G., Khan, I. A., Luduena, R. F. & amp Downing, K. H. Structura tubulinei la 6,5 ​​Å și locația situsului de legare a taxolului. Natură 375, 424–427 (1995).

Perez, F., Diamantopoulos, G. S., Stalder, R. & amp Kreis, T. E. CLIP-170 evidențiază capetele microtubulilor în creștere in vivo. Celulă 96, 517–527 (1999).

Proteinele Tirnauer, J. S. și Bierer, B. E. EB1 reglează dinamica microtubulilor, polaritatea celulară și stabilitatea cromozomilor. J. Cell Biol. 149, 761–766 (2000).


„Centrul” DELLA este un punct de convergență pentru interdicția

Giberelinele sunt un alt grup important de hormoni care sunt necesari pentru creștere și mediază adaptarea la diferite stresuri ( Colebrook et al., 2014). Receptorul giberelinei, giberelina euSENSIBIL DRĂZBOI 1 (GID1), este o proteină solubilă asemănătoare lipazei, sensibilă la hormoni ( Ueguchi-Tanaka et al., 2005 Griffiths et al., 2006). Giberelina promovează interacțiunea dintre GID1 și proteinele DELLA, care sunt regulatori negativi ai semnalizării giberelinei. SLEEPY 1 (SLY1), o componentă F-box a ubiquitin ligazei SCF SLY1 E3, este ulterior recrutată în complexul GID1-DELLA și vizează DELLA pentru degradarea mediată de proteazom 26S (revizuit de Xu et al., 2014) (Fig. 1E, F). The Arabidopsis genomul codifică cinci proteine ​​DELLA, giberelic ACID euSENSIBIL (GAI), REPRESOR DE ga1-3 (RGA), REPRESOR DE ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 și RGL3, iar analiza genetică a arătat că unele dintre aceste proteine ​​mediază răspunsuri specifice giberelinei (Daviere și Achard, 2013).

Meta-analiza datelor transcriptomului a demonstrat rolul giberelinelor ca noduri centrale în mai multe rețele care conectează inputurile de mediu la creștere. Aceste rețele sunt specifice țesutului și prezintă o reglare dinamică și directă a efectorilor transcripționali (Claeys et al., 2014). DELLA este un jucător cheie în aceste răspunsuri. S-a demonstrat că interacțiunile proteină-proteină care implică DELLA au loc pe ( Zentella et al., 2007 Yoshida et al., 2014) și dezactivarea promotorului genelor reglate de DELLA (de Lucas et al., 2008 Feng et al., 2008 Oh et al., 2014a).

Proteinele DELLA servesc ca punct de convergență directă pentru interdicția între giberelină și brasinosteroid și giberelină și auxină (Fig. 2). DELLA interacționează direct cu BZR1 și îi suprimă activitatea transcripțională ținându-l departe de promotorul genelor țintă ( Gallego-Bartolome et al., 2012 Li et al., 2012). Giberelina promovează degradarea DELLA, îmbunătățind astfel transcrierea genelor care răspund la brassinosteroid.Un mecanism similar pare să țină seama de efectul pozitiv al giberelinei asupra transcripției genelor care răspund la auxină. Proteina DELLA RGA interacționează cu ARF6, ARF7 și ARF8, dar nu cu „represorul” ARF1 și, în testele ChIP, prezența DELLA scade legarea ARF6 de promotorii genelor țintă ( Oh et al., 2014a). Spre deosebire de mecanismele care promovează degradarea factorului de transcripție, acțiunile antagoniste ale DELLA sunt rapid inversate de degradarea DELLA mediată de giberelină sau poate, așa cum s-a discutat în scurt timp, prin modificări post-translaționale.

Conversație directă care implică proteine ​​DELLA. Efectele proteinei DELLA asupra căilor de semnalizare ale auxinei (Aux stânga) și brassinosteroidului (BR dreapta) în concentrații scăzute (A) și ridicate de giberelină (B). PM, membrană plasmatică P, SUMO fosforilat, conjugat SUMO BSU1, SUPRESOR BRI1 1 BIN2, INSENSIBIL LA BRASSINOSTEROID 2 BZR, REZISTENT LA BRASSINAZOL 1 (BZR1) și SUPRESOR BRI1-EMS 1 (BES1/BZR2) ACIDUL INDUSTRIAL, Auxin-3-A. co-represori, ARF, „activator” FACTORI DE TRANSCRIPȚIE RĂSPUNSULUI AUXIN (ARF5–8, 19) HDAC, complexul de histonă deacetilază GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESOR OF ga1-3 (RGA), REPRESOR OF ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 și RGL3 TF, factori de transcripție care interacționează cu proteinele DELLA IDD, factori de transcripție cu DOMENIUL INDETERMINAT (IDD).

Conversație directă care implică proteine ​​DELLA. Efectele proteinei DELLA asupra căilor de semnalizare ale auxinei (Aux stânga) și brassinosteroidului (BR dreapta) sub concentrații scăzute (A) și ridicate de giberelină (B). PM, membrană plasmatică P, SUMO fosforilat, conjugat SUMO BSU1, SUPRESOR BRI1 1 BIN2, INSENSIBIL LA BRASSINOSTEROID 2 BZR, REZISTENT LA BRASSINAZOL 1 (BZR1) și SUPRESOR BRI1-EMS 1 (BES1/BZR2) ACIDUL INDUSTRIAL, Auxin-3-A. co-represori, ARF, „activator” FACTORI DE TRANSCRIPȚIE RĂSPUNSULUI AUXIN (ARF5–8, 19) HDAC, complexul de histonă deacetilază GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESOR OF ga1-3 (RGA), REPRESOR OF ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 și RGL3 TF, factori de transcripție care interacționează cu proteinele DELLA IDD, factori de transcripție cu DOMENIUL INDETERMINAT (IDD).

Experimentele de imunoprecipitare a cromatinei au arătat că proteinele DELLA se asociază cu regiunile promotoare ale genelor care răspund la giberelină in vivo ( Zentella et al., 2007), și motivele amino-terminale DELLA și TVHYNP ale unei proteine ​​DELLA de orez (SLENDER RICE 1, SLR1) sunt necesare pentru transactivarea genelor țintă (Hirano et al., 2012). Deoarece DELLA nu posedă o regiune de legare la ADN, se presupune că activitatea transcripțională este conferită prin recrutarea promotorilor de către factorii de transcripție legați de ADN. 3 (SCL3) a fost raportat pentru prima dată ca țintă directă DELLA de către Zentella et al. (2007) și, mai recent, Yoshida et al. (2014) au demonstrat că a fost recrutat la promotor prin interacțiuni cu euNDETERMINATE DFamilia de factori de transcripție OMAIN (IDD). SCL3 este el însuși un regulator pozitiv al semnalizării giberelinei, un represor al propriei transcripții și, de asemenea, capabil să interacționeze cu IDD. Prin urmare, DELLA și SCL3 s-a emis ipoteza că interacționează competitiv cu proteinele IDD, prin intermediul domeniilor lor GRAS C-terminale, pentru a regla expresia genelor în aval (Yoshida). et al., 2014 Yoshida și Ueguchi-Tanaka, 2014) ( Fig. 2).


Cuprins

Orice etapă a expresiei genei poate fi modulată, de la etapa de transcripție ADN-ARN până la modificarea post-translațională a unei proteine. Următoarea este o listă a etapelor în care expresia genelor este reglementată, punctul cel mai utilizat este Inițierea transcripției:

La eucariote, accesibilitatea regiunilor mari ale ADN-ului poate depinde de structura cromatinei, care poate fi modificată ca urmare a modificărilor histonelor direcționate de metilarea ADN-ului, ARNnc sau proteina de legare a ADN-ului. Prin urmare, aceste modificări pot regla în sus sau în jos expresia unei gene. Unele dintre aceste modificări care reglează expresia genelor sunt moștenite și sunt denumite reglare epigenetică.

Editare structurală

Transcrierea ADN-ului este dictată de structura acestuia. În general, densitatea ambalării sale este un indicator al frecvenței transcripției. Complexele de proteine ​​octamerice numite histone împreună cu un segment de ADN înfăşurat în jurul celor opt proteine ​​histone (denumite împreună ca nucleozom) sunt responsabile pentru cantitatea de supraînfăşurare a ADN-ului, iar aceste complexe pot fi modificate temporar prin procese precum fosforilarea sau mai permanent. modificate prin procese precum metilarea. Astfel de modificări sunt considerate a fi responsabile pentru schimbări mai mult sau mai puțin permanente ale nivelurilor de expresie a genelor. [2]

Editare chimică

Metilarea ADN-ului este o metodă comună de reducere a tăcere a genelor. ADN-ul este de obicei metilat de enzimele metiltransferazei pe nucleotidele de citozină într-o secvență de dinucleotide CpG (numite și „insule CpG” atunci când sunt grupate dens). Analiza modelului de metilare într-o anumită regiune a ADN-ului (care poate fi un promotor) poate fi realizată printr-o metodă numită cartografierea bisulfiților. Reziduurile de citozină metilate sunt neschimbate prin tratament, în timp ce cele nemetilate sunt schimbate în uracil. Diferențele sunt analizate prin secvențierea ADN sau prin metode dezvoltate pentru cuantificarea SNP-urilor, cum ar fi Pyrosequencing (Biotage) sau MassArray (Sequenom), măsurând cantitățile relative de C/T la dinucleotida CG. Se crede că modelele anormale de metilare sunt implicate în oncogeneză. [3]

Acetilarea histonelor este, de asemenea, un proces important în transcripție. Enzimele histon-acetiltransferazei (HAT), cum ar fi proteina de legare a CREB, disociază, de asemenea, ADN-ul de complexul histonelor, permițând transcrierii să continue. Adesea, metilarea ADN-ului și deacetilarea histonelor lucrează împreună în tăcere genetică. Combinația dintre cele două pare să fie un semnal pentru ca ADN-ul să fie împachetat mai dens, scăzând expresia genelor. [ citare necesară ]

Reglarea transcripției controlează astfel când are loc transcripția și cât de mult ARN este creat. Transcrierea unei gene de către ARN polimerază poate fi reglată prin mai multe mecanisme. Factorii de specificitate modifică specificitatea ARN polimerazei pentru un anumit promotor sau set de promotori, făcându-l mai mult sau mai puțin probabil să se lege de ei (adică, factori sigma utilizați în transcripția procariotă). Represorii se leagă de Operator, codificând secvențe de pe catena ADN care sunt apropiate sau se suprapun regiunii promotorului, împiedicând progresul ARN polimerazei de-a lungul catenei, împiedicând astfel exprimarea genei. Imaginea din dreapta demonstrează reglarea de către un represor în operonul lac. Factorii generali de transcripție poziționează ARN polimeraza la începutul unei secvențe care codifică proteine ​​și apoi eliberează polimeraza pentru a transcrie ARNm. Activatorii îmbunătățesc interacțiunea dintre ARN polimeraza și un anumit promotor, încurajând expresia genei. Activatorii fac acest lucru prin creșterea atracției ARN polimerazei pentru promotor, prin interacțiuni cu subunitățile ARN polimerazei sau indirect prin modificarea structurii ADN-ului. Amplificatorii sunt locuri de pe helixul ADN-ului care sunt legați de activatori pentru a bucla ADN-ul aducând un promotor specific complexului de inițiere. Amplificatorii sunt mult mai des întâlniți la eucariote decât la procariote, unde există doar câteva exemple (până în prezent). [4] Silencerii sunt regiuni ale secvențelor de ADN care, atunci când sunt legate de anumiți factori de transcripție, pot reduce la tăcere expresia genei.

La vertebrate, majoritatea promotorilor genei conțin o insulă CpG cu numeroase situsuri CpG. [5] Când multe dintre situsurile CpG promotoare ale unei gene sunt metilate, gena devine redusă la tăcere. [6] Cancerele colorectale au de obicei 3 până la 6 mutații ale șoferului și 33 până la 66 de mutații pentru autostopul sau pasager. [7] Cu toate acestea, tăcere transcripțională poate fi de mai multă importanță decât mutația în cauzarea progresiei către cancer. De exemplu, în cancerele colorectale, aproximativ 600 până la 800 de gene sunt reduse la tăcere transcripțional prin metilarea insulei CpG (vezi reglarea transcripției în cancer). Reprimarea transcripțională în cancer poate apărea și prin alte mecanisme epigenetice, cum ar fi expresia alterată a microARN-urilor. [8] În cancerul de sân, reprimarea transcripțională a BRCA1 poate apărea mai frecvent prin supra-exprimarea microARN-182 decât prin hipermetilarea promotorului BRCA1 (vezi Expresia scăzută a BRCA1 în cancerele de sân și ovar).

Una dintre caracteristicile cardinale ale dependenței este persistența acesteia. Modificările comportamentale persistente par să se datoreze schimbărilor de lungă durată, care rezultă din modificări epigenetice care afectează expresia genelor, în anumite regiuni ale creierului. [9] Drogurile de abuz provoacă trei tipuri de alterare epigenetică în creier. Acestea sunt (1) acetilările histonelor și metilările histonelor, (2) metilarea ADN-ului la situsurile CpG și (3) reglarea în jos sau în sus epigenetică a microARN-urilor. [9] [10] (Consultați Epigenetica dependenței de cocaină pentru câteva detalii.)

Aportul cronic de nicotină la șoareci modifică controlul epigenetic al celulelor cerebrale asupra expresiei genelor prin acetilarea histonelor. Aceasta crește expresia în creier a proteinei FosB, importantă în dependență. [11] Dependența de țigări a fost studiată și la aproximativ 16.000 de oameni, inclusiv cei care nu au fumat niciodată, fumători actuali și cei care s-au lăsat de fumat de până la 30 de ani. [12] În celulele sanguine, mai mult de 18.000 de situsuri CpG (din cele aproximativ 450.000 de situsuri CpG analizate din genom) au modificat frecvent metilarea în rândul fumătorilor actuali. Aceste site-uri CpG au apărut în peste 7.000 de gene, sau aproximativ o treime din genele umane cunoscute. Majoritatea site-urilor CpG metilate diferențial au revenit la nivelul celor care nu fumează niciodată în decurs de cinci ani de la renunțarea la fumat. Cu toate acestea, 2.568 CpG dintre 942 de gene au rămas metilați diferențial la foștii fumători față de cei care nu fumează niciodată. Astfel de modificări epigenetice rămase pot fi privite ca „cicatrici moleculare” [10] care pot afecta expresia genelor.

La modelele de rozătoare, drogurile de abuz, inclusiv cocaina, [13] metamfeamină, [14] [15] alcoolul [16] și produsele din fumul de tutun [17] provoacă toate leziuni ale ADN-ului în creier. În timpul reparării deteriorărilor ADN-ului, unele evenimente individuale de reparare pot modifica metilarea ADN-ului și/sau acetilările sau metilările histonelor la locurile de deteriorare și astfel pot contribui la lăsarea unei cicatrici epigenetice pe cromatină. [18]

Astfel de cicatrici epigenetice contribuie probabil la schimbările epigenetice persistente găsite în dependență.

La mamifere, metilarea citozinei (vezi figura) în ADN este un mediator regulator major. Citozinele metilate apar în principal în secvențele de dinucleotide în care citozina este urmată de o guanină, un situs CpG. Numărul total de situsuri CpG din genomul uman este de aproximativ 28 de milioane. [19] și, în general, aproximativ 70% din toate situsurile CpG au o citozină metilata. [20]

La un șobolan, o experiență de învățare dureroasă, condiționarea fricii contextuale, poate avea ca rezultat o amintire înfricoșătoare pe tot parcursul vieții după un singur eveniment de antrenament. [21] Metilarea citozinei este alterată în regiunile promotoare a aproximativ 9,17% din toate genele din ADN-ul neuronului hipocampus al unui șobolan care a fost supus unei scurte experiențe de condiționare a fricii. [22] Hipocampul este locul unde sunt stocate inițial noile amintiri.

Metilarea CpG-urilor într-o regiune promotoare a unei gene reprimă transcripția [23], în timp ce metilarea CpG-urilor în corpul unei gene crește expresia. [24] Enzimele TET joacă un rol central în demetilarea citozinelor metilate. Demetilarea CpG-urilor într-un promotor de genă prin activitatea enzimei TET crește transcripția genei. [25]

Atunci când condiționarea fricii contextuale este aplicată unui șobolan, mai mult de 5.000 de regiuni metilate diferențial (DMR) (din câte 500 de nucleotide fiecare) apar în genomul neural al hipocampului șobolanului, atât la o oră, cât și la 24 de ore după condiționarea în hipocamp. [22] Acest lucru face ca aproximativ 500 de gene să fie reglate în sus (adesea datorită demetilării site-urilor CpG într-o regiune promotor) și aproximativ 1.000 de gene să fie reglate în jos (adesea datorită 5-metilcitozinei nou formate la situsurile CpG într-un promotor). regiune). Modelul de gene induse și reprimate în neuroni pare să ofere o bază moleculară pentru formarea primei amintiri tranzitorii a acestui eveniment de antrenament în hipocampul creierului de șobolan. [22]

După ce ADN-ul este transcris și ARNm este format, trebuie să existe un fel de reglementare cu privire la cât de mult ARNm este tradus în proteine. Celulele fac acest lucru prin modularea plafonării, îmbinării, adăugarea unei cozi Poly(A), ratele de export nucleare specifice secvenței și, în mai multe contexte, sechestrarea transcriptului ARN. Aceste procese au loc la eucariote, dar nu și la procariote. Această modulare este rezultatul unei proteine ​​sau transcript care, la rândul său, este reglată și poate avea o afinitate pentru anumite secvențe.

Trei regiuni primare netraduse (3’-UTR) ale ARN-urilor mesager (ARNm) conțin adesea secvențe reglatoare care influențează post-transcripțional expresia genelor. [26] Astfel de 3'-UTR conțin adesea atât site-uri de legare pentru microARN (miARN), cât și pentru proteinele de reglare. Prin legarea la situsuri specifice din 3'-UTR, miARN-urile pot scădea expresia genică a diferitelor ARNm fie prin inhibarea translației, fie prin cauzarea directă a degradarii transcriptului. 3'-UTR poate avea, de asemenea, regiuni amortizoare care leagă proteinele represoare care inhibă expresia unui ARNm.

3'-UTR conține adesea elemente de răspuns miARN (MRE). MRE-urile sunt secvențe de care se leagă miARN-urile. Acestea sunt motive predominante în 3'-UTR. Dintre toate motivele de reglementare din 3'-UTR (de exemplu, inclusiv regiunile de amortizor), MRE-urile reprezintă aproximativ jumătate din motive.

Începând cu 2014, site-ul web miRBase, [27] o arhivă de secvențe și adnotări miARN, a enumerat 28.645 de intrări în 233 de specii biologice. Dintre aceștia, 1.881 miARN-uri au fost în loci miARN umani adnotați. S-a prezis că miARN-urile au o medie de aproximativ patru sute de ARNm țintă (care afectează expresia a câteva sute de gene). [28] Freidman și colab. [28] estimează că >45.000 de situsuri țintă de miARN din 3’-UTR-urile mRNA umane sunt conservate peste nivelurile de fond și >60% din genele care codifică proteinele umane au fost sub presiune selectivă pentru a menține împerecherea cu miARN.

Experimentele directe arată că un singur miARN poate reduce stabilitatea a sute de ARNm unici. [29] Alte experimente arată că un singur miARN poate reprima producția a sute de proteine, dar că această reprimare este adesea relativ ușoară (mai puțin de 2 ori). [30] [31]

Efectele dereglării miARN a expresiei genelor par a fi importante în cancer. [32] De exemplu, în cancerele gastrointestinale, o lucrare din 2015 a identificat nouă miARN ca fiind modificați epigenetic și eficienți în reglarea în jos a enzimelor de reparare a ADN-ului. [33]

Efectele dereglării miARN a expresiei genelor par să fie, de asemenea, importante în tulburările neuropsihiatrice, cum ar fi schizofrenia, tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, boala Parkinson, boala Alzheimer și tulburările din spectrul autismului. [34] [35] [36]

Translația ARNm poate fi, de asemenea, controlată printr-un număr de mecanisme, mai ales la nivel de inițiere. Recrutarea subunității mici ribozomale poate fi într-adevăr modulată de structura secundară a ARNm, legarea ARN antisens sau legarea de proteine. Atât la procariote, cât și la eucariote, există un număr mare de proteine ​​de legare a ARN-ului, care sunt adesea direcționate către secvența lor țintă de către structura secundară a transcriptului, care se poate modifica în funcție de anumite condiții, cum ar fi temperatura sau prezența unui ligand (aptamer) . Unele transcrieri acționează ca ribozime și își autoreglează expresia.

    este un proces în care o moleculă (de exemplu, un medicament) induce (adică inițiază sau intensifică) expresia unei enzime.
  • Inducerea proteinelor de șoc termic în musca fructelor Drosophila melanogaster.
  • Operonul Lac este un exemplu interesant al modului în care expresia genelor poate fi reglată.
  • Virușii, în ciuda faptului că au doar câteva gene, posedă mecanisme de reglare a expresiei lor genice, de obicei într-o fază timpurie și târzie, folosind sisteme coliniare reglate de anti-terminatori (fagul lambda) sau modulatori de splicing (HIV).
  • Gal4 este un activator transcripțional care controlează expresia GAL1, GAL7 și GAL10 (toate care codifică metabolismul galactozei din drojdie). Sistemul GAL4/UAS a fost utilizat într-o varietate de organisme din diverse fili pentru a studia expresia genelor. [37]

Biologia dezvoltării Edit

Un număr mare de sisteme de reglementare studiate provin din biologia dezvoltării. Exemplele includ:

  • Coliniaritatea grupului de gene Hox cu modelarea lor antero-posterior imbricată
  • Generarea modelului mâinii (cifre - interdigits): gradientul ariciului sonic (factor inductor secretat) din zona de activitate polarizantă a membrului, care creează un gradient de Gli3 activ, care activează Gremlin, care inhibă BMP-urile secretate de asemenea în membrului, are ca rezultat formarea unui model alternant de activitate ca urmare a acestui sistem de reacție-difuzie.
  • Somitogeneza este crearea de segmente (somite) dintr-un țesut uniform (mezodermul presemitic). Ele se formează secvenţial de la anterior la posterior. Acest lucru se realizează la amnioți, eventual prin intermediul a doi gradienți opusi, acid retinoic în partea anterioară (fronta de undă) și Wnt și Fgf în posterior, cuplat la un model oscilant (ceasul de segmentare) compus din FGF + Notch și Wnt în antifază. [38]
  • Determinarea sexului în soma unei Drosophila necesită detectarea raportului dintre genele autozomale și genele codificate de cromozomi sexuali, ceea ce are ca rezultat producerea factorului de îmbinare fără sex la femele, rezultând izoforma feminină a sexului dublu. [39]

Reglementare în sus și reglementare în jos Edit

Reglarea ascendentă este un proces care are loc în interiorul unei celule declanșat de un semnal (originat intern sau extern celulei), care are ca rezultat o expresie crescută a uneia sau mai multor gene și, ca rezultat, proteina(ele) codificate de acele gene. În schimb, reglarea în jos este un proces care are ca rezultat scăderea expresiei genei și a proteinei corespunzătoare.

    apare, de exemplu, atunci când o celulă este deficitară într-un fel de receptor. În acest caz, mai multă proteină receptoră este sintetizată și transportată către membrana celulei și, astfel, sensibilitatea celulei este readusă la normal, restabilind homeostazia. apare, de exemplu, atunci când o celulă este suprastimulată de un neurotransmițător, hormon sau medicament pentru o perioadă prelungită de timp, iar expresia proteinei receptorului este scăzută pentru a proteja celula (vezi și tahifilaxia).

Sisteme inductibile vs. reprimabile Edit

Reglementarea genelor poate fi rezumată prin răspunsul sistemului respectiv:

  • Sisteme inductibile - Un sistem inductibil este oprit, cu excepția cazului în care există prezența unei molecule (numite inductor) care permite expresia genei. Se spune că molecula „induce expresia”. Modul în care se întâmplă acest lucru depinde de mecanismele de control, precum și de diferențele dintre celulele procariote și eucariote.
  • Sisteme represibile - Un sistem represibil este activat, cu excepția prezenței unei molecule (numite corepresor) care suprimă expresia genelor. Se spune că molecula „reprima expresia”. Modul în care se întâmplă acest lucru depinde de mecanismele de control, precum și de diferențele dintre celulele procariote și eucariote.

Sistemul GAL4/UAS este un exemplu atât de sistem inductibil, cât și de represibil. Gal4 leagă o secvență de activare în amonte (UAS) pentru a activa transcrierea casetei GAL1/GAL7/GAL10. Pe de altă parte, un răspuns MIG1 la prezența glucozei poate inhiba GAL4 și, prin urmare, poate opri expresia casetei GAL1/GAL7/GAL10. [40]

Circuite teoretice Edit

  • Represor/Inductor: o activare a unui senzor are ca rezultat modificarea expresiei unei gene
  • feedback negativ: produsul genetic își reglează în jos propria producție direct sau indirect, ceea ce poate duce la
    • menținerea nivelurilor de transcriere constantă/proporțională cu un factor
    • inhibarea reacțiilor de fuga atunci când sunt cuplate cu o buclă de feedback pozitiv
    • crearea unui oscilator profitând de întârzierea transcripției și translației, având în vedere că timpul de înjumătățire al ARNm și al proteinei este mai scurt
    • amplificarea semnalului
    • comutatoare bistabile atunci când două gene se inhibă reciproc și ambele au feedback pozitiv
    • generarea de modele

    În general, cele mai multe experimente care investighează expresia diferențială au folosit extracte de celule întregi de ARN, numite niveluri la starea de echilibru, pentru a determina ce gene s-au schimbat și cu cât. Acestea, totuși, nu oferă informații despre locul unde a avut loc reglementarea și pot masca procese de reglementare conflictuale (vezi reglarea post-transcripțională), dar este încă cel mai frecvent analizat (PCR cantitativ și microarray ADN).

    Când se studiază expresia genelor, există mai multe metode de a analiza diferitele etape. La eucariote acestea includ:


    Exprimarea genelor

    Pentru ca o celulă să funcționeze corect, proteinele necesare trebuie sintetizate la momentul potrivit. Toate celulele controlează sau reglează sinteza proteinelor din informațiile codificate în ADN-ul lor. Procesul de activare a unei gene pentru a produce ARN și proteine ​​se numește expresia genelor. Fie într-un organism unicelular simplu sau într-un organism multicelular complex, fiecare celulă controlează când și cum sunt exprimate genele sale. Pentru ca acest lucru să se întâmple, trebuie să existe un mecanism care să controleze când o genă este exprimată pentru a produce ARN și proteină, cât de mult din proteină este produsă și când este timpul să nu mai producem acea proteină, deoarece nu mai este necesară.

    Reglarea expresiei genelor conservă energia și spațiul. Ar fi nevoie de o cantitate semnificativă de energie pentru ca un organism să exprime fiecare genă în orice moment, așa că este mai eficient din punct de vedere energetic să pornești genele numai atunci când sunt necesare. În plus, exprimarea doar a unui subset de gene în fiecare celulă economisește spațiu deoarece ADN-ul trebuie să fie desfășurat din structura sa strâns încolăcită pentru a transcrie și a traduce ADN-ul. Celulele ar trebui să fie enorme dacă fiecare proteină ar fi exprimată în fiecare celulă tot timpul.

    Controlul expresiei genelor este extrem de complex. Defecțiunile în acest proces sunt dăunătoare celulei și pot duce la dezvoltarea multor boli, inclusiv cancerul.

    Reglarea genelor face celulele diferite

    Reglarea genelor este modul în care o celulă controlează ce gene, dintre multele gene din genomul ei, sunt „activate” (exprimate). Datorită reglării genelor, fiecare tip de celulă din corpul tău are un set diferit de gene active - în ciuda faptului că aproape toate celulele corpului tău conțin exact același ADN. Aceste modele diferite de expresie genetică determină diferitele tipuri de celule să aibă seturi diferite de proteine, făcând fiecare tip de celulă specializat în mod unic pentru a-și face treaba.

    De exemplu, una dintre sarcinile ficatului este de a elimina substanțele toxice precum alcoolul din sânge. Pentru a face acest lucru, celulele hepatice exprimă gene care codifică subunități (bucăți) ale unei enzime numite alcool dehidrogenază. Această enzimă descompune alcoolul într-o moleculă netoxică. Neuronii din creierul unei persoane nu elimină toxinele din organism, așa că păstrează aceste gene neexprimate sau „dezactivate”. În mod similar, celulele ficatului nu trimit semnale folosind neurotransmițători, așa că țin genele neurotransmițătorilor oprite (Figura 1).

    Figura 1. Celule diferite au gene diferite “activate.”

    Există multe alte gene care sunt exprimate diferit între celulele hepatice și neuroni (sau oricare două tipuri de celule într-un organism multicelular ca tine).

    Cum “decid celulele” ce gene să activeze?

    Acum există o întrebare dificilă! Mulți factori care pot afecta genele pe care le exprimă o celulă. Diferite tipuri de celule exprimă seturi diferite de gene, așa cum am văzut mai sus. Cu toate acestea, două celule diferite de același tip pot avea, de asemenea, modele diferite de expresie a genelor, în funcție de mediul lor și de starea lor internă.

    În linii mari, putem spune că modelul de expresie a genei unei celule este determinat de informații atât din interiorul cât și din exteriorul celulei.

    • Exemple de informații din interior celula: proteinele pe care le-a moștenit de la celula mamă, dacă ADN-ul său este deteriorat și cât de mult ATP are.
    • Exemple de informații din in afara celula: semnale chimice de la alte celule, semnale mecanice din matricea extracelulară și niveluri de nutrienți.

    Cum ajută aceste indicii o celulă să „decidă” ce gene să exprime? Celulele nu iau decizii în sensul în care voi sau eu am face-o. În schimb, au căi moleculare care convertesc informațiile - cum ar fi legarea unui semnal chimic de receptorul său - într-o schimbare a expresiei genelor.

    Ca exemplu, să luăm în considerare modul în care celulele răspund la factorii de creștere. Un factor de creștere este un semnal chimic de la o celulă învecinată care instruiește o celulă țintă să crească și să se dividă. Am putea spune că celula “observă” factorul de creștere și “decide” să se dividă, dar cum au loc de fapt aceste procese?

    Figura 2. Factorul de creștere care determină diviziunea celulară

    • Celula detectează factorul de creștere prin legarea fizică a factorului de creștere la o proteină receptor de pe suprafața celulei.
    • Legarea factorului de creștere face ca receptorul să își schimbe forma, declanșând o serie de evenimente chimice în celulă care activează proteine ​​numite factori de transcripție.
    • Factorii de transcripție se leagă de anumite secvențe de ADN din nucleu și provoacă transcrierea genelor legate de diviziunea celulară.
    • Produsele acestor gene sunt diferite tipuri de proteine ​​care fac ca celula să se dividă (determină creșterea celulelor și/sau împing celula înainte în ciclul celular).

    Acesta este doar un exemplu al modului în care o celulă poate converti o sursă de informații într-o schimbare a expresiei genelor. Există multe altele, iar înțelegerea logicii reglării genelor este un domeniu de cercetare în curs de desfășurare în biologie astăzi.

    Semnalizarea factorului de creștere este complexă și implică activarea unei varietăți de ținte, incluzând atât factori de transcripție, cât și proteine ​​non-factori de transcripție.

    În rezumat: Exprimarea genelor

    • Reglarea genelor este procesul de control al genelor din ADN-ul unei celule care sunt exprimate (utilizate pentru a face un produs funcțional, cum ar fi o proteină).
    • Diferitele celule dintr-un organism multicelular pot exprima seturi foarte diferite de gene, chiar dacă conțin același ADN.
    • Setul de gene exprimat într-o celulă determină setul de proteine ​​și ARN funcționali pe care le conține, dându-i proprietățile sale unice.
    • La eucariote precum oamenii, expresia genelor implică mulți pași, iar reglarea genelor poate avea loc la oricare dintre acești pași. Cu toate acestea, multe gene sunt reglate în primul rând la nivelul transcripției.

    Alcool dehidrogenaza. (2016, 6 ianuarie). Preluat la 26 aprilie 2016 de pe Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_dehydrogenase.

    Cooper, G. M. (2000). Reglarea transcripției la eucariote. În Celula: O abordare moleculară. Sunderland, MA: Asociații Sinauer. Preluat de la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/.

    Kimball, John W. (2014, 19 aprilie). Genomul uman și al cimpanzeului. În Paginile de biologie ale lui Kimball. Preluat de la http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html.

    Colegiul OpenStax, Biologie. (23 martie 2016). Reglarea genelor de transcripție eucariote. În _OpenStax CNX. Preluat de la http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Eukaryotic-Transcription-Gene-.

    Colegiul OpenStax, Biologie. (23 martie 2016). Reglarea expresiei genelor. În _OpenStax CNX. Preluat de la http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Regulation-of-Gene-Expression

    Phillips, T. (2008). Reglarea transcripției și expresiei genelor la eucariote. Educația Naturii, 1(1), 199. Preluat de la http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086.

    Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H. și Heller, H.C. (2003). Reglarea transcripțională a expresiei genelor. În Viața: știința biologiei (ed. a VII-a, pp. 290-296). Sunderland, MA: Asociații Sinauer.

    Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. și Jackson, R. B. (2011). Expresia genei eucariote este reglată în mai multe etape. În Biologie Campbell (ed. a X-a, p. 365-373). San Francisco, CA: Pearson.


    Funcții multiple ale modificărilor post-translaționale ale enzimelor în controlul glicolizei plantelor

    PTM-urile și efectorii alosterici interacționează pentru a controla activitățile enzimelor glicolitice.

    Fosforilarea reversibilă, modificările tiolului sensibile la redox și monoubiquitinarea sunt cele mai răspândite PTM reglatoare ale enzimelor glicolitice din plante.

    PEP carboxilaza oferă unul dintre cele mai cuprinzătoare exemple de control post-translațional al glicolizei plantelor prin efectori alosterici, PTM și interacțiuni proteină:proteină.

    Evaluarea impactului și mecanismelor PTM-urilor enzimelor în reglarea și funcțiile glicolizei plantelor este un domeniu cheie pentru cercetările viitoare.

    Glicoliza este o caracteristică centrală a metabolismului și reglarea sa joacă un rol important în timpul dezvoltării plantelor și răspunsurilor la stres. Progresele recente în proteomică și spectrometrie de masă au documentat modificări post-translaționale (PTM) extinse și dinamice ale majorității enzimelor glicolitice în diverse țesuturi ale plantelor. Proteinele PTM reprezintă evenimente de reglementare fundamentale care integrează semnalizarea și expresia genelor cu rețelele metabolice celulare și pot regla activitatea enzimei glicolitice, localizarea, interacțiunile proteină: proteină, funcțiile de iluminare a lunii și cifra de afaceri. Fosforilarea serinei/treoninei și PTM-urile redox ale grupărilor tiol cisteină par a fi cele mai răspândite forme de modificare covalentă reversibilă implicate în controlul glicolitic al plantelor. PTM-urile suplimentare, inclusiv monoubiquitinarea, au, de asemenea, funcții importante. Cu toate acestea, funcțiile și mecanismele moleculare ale majorității PTM-urilor enzimelor glicolitice rămân necunoscute și reprezintă obiective importante pentru studiile viitoare.


    Referințe

    1. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Controlul dezvoltării celulelor T reglatoare prin factorul de transcripție Foxp3. Ştiinţă. (2003) 299:1057�. doi: 10.1126/science.1079490

    2. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L și colab. Dereglarea imună, poliendocrinopatia, enteropatia, sindromul X-linked (IPEX) este cauzată de mutații ale FOXP3. Nat Genet. (2001) 27:20𠄱. doi: 10.1038/83713

    3. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Delimitarea funcțională și dinamica de diferențiere a celulelor T CD4+ umane care exprimă factorul de transcripție FoxP3. Imunitate. (2009) 30:899�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.03.019

    4. Fujii H, Josse J, Tanioka M, Miyachi Y, Husson F, Ono M. Celulele T reglatoare în melanom revizuite printr-o grupare computațională a subpopulațiilor de celule T FOXP3+. J Immunol. (2016) 196:2885�. doi: 10.4049/jimmunol.1402695

    5. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S și colab. Expresia CD127 se corelează invers cu FoxP3 și cu funcția de supresie a celulelor T reg CD4+ umane. J Exp Med. (2006) 203:1701�. doi: 10.1084/jem.20060772

    6. Bending D, Ono M. De la stabilitate la dinamică: înțelegerea mecanismelor moleculare ale celulelor T reglatoare prin dinamica transcripțională Foxp3. Clin Exp Immunol. (2019) 197:14�. doi: 10.1111/cei.13194

    7. Hsieh CS, Lee HM, Lio CW. Selectarea celulelor T reglatoare din timus. Nat Rev Immunol. (2012) 12:157�. doi: 10.1038/nri3155

    8. Bending D, Prieto Martin P, Paduraru A, Ducker C, Marzaganov E, Laviron M, et al. Un cronometru pentru analiza modificărilor dinamice temporal ale transcripției în timpul diferențierii in vivo. J Cell Biol. (2018) 217:2931�. doi: 10.1083/jcb.201711048

    9. Bending D, Paduraru A, Ducker CB, Prieto Martin P, Crompton T, Ono M. Un circuit transcripțional autoregulator Foxp3 dinamic temporal controlează programul Treg efector. EMBO J. (2018) 37:e99013. doi: 10.15252/embj.201899013

    10. Sugimoto N, Oida T, Hirota K, Nakamura K, Nomura T, Uchiyama T, et al. Molecule dependente și independente de Foxp3 specifice pentru celulele T reglatoare naturale CD25𫳔+ relevate prin analiza microarray ADN. Int Immunol. (2006) 18:1197�. doi: 10.1093/intimm/dxl060

    11. Lin W, Haribhai D, Relland LM, Truong N, Carlson MR, Williams CB și colab. Dezvoltarea reglatoare a celulelor T în absența Foxp3 funcțională. Nat Immunol. (2007) 8:359�. doi: 10.1038/ni1445

    12. Feng Y, Arvey A, Chinen T, van der Veeken J, Gasteiger G, Rudensky AY. Controlul moștenirii identității celulelor T reglatoare de către un element cis în locusul Foxp3. Celulă. (2014) 158:749�. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.031

    13. Rudra D, deRoos P, Chaudhry A, Niec RE, Arvey A, Samstein RM, et al. Factorul de transcripție Foxp3 și partenerii săi proteici formează o rețea complexă de reglementare. Nat Immunol. (2012) 13:1010𠄹. doi: 10.1038/ni.2402

    14. Dominguez-Villar M, Hafler DA. Celulele T reglatoare în bolile autoimune. Nat Immunol. (2018) 19:665�. doi: 10.1038/s41590-018-0120-4

    15. Bettini ML, Pan F, Bettini M, Finkelstein D, Rehg JE, Floess S, et al. Pierderea modificării epigenetice determinată de factorul de transcripție Foxp3 duce la insuficiența de reglare a celulelor T. Imunitate. (2012) 36:717�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.03.020

    16. Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T și colab. Conversia patogenă a celulelor T Foxp3+ în celule TH17 în artrita autoimună. Nat Med. (2014) 20:62𠄸. doi: 10.1038/nm.3432

    17. Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H și colab. Activarea condusă de auto-antigen induce instabilitatea celulelor T reglatoare în timpul unui răspuns autoimun inflamator. Imunitate. (2013) 39:949�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.016

    18. Hua J, Inomata T, Chen Y, Foulsham W, Stevenson W, Shiang T și colab. Conversia patologică a celulelor T reglatoare este asociată cu pierderea alotoleranței. Rep științific. (2018) 8:7059. doi: 10.1038/s41598-018-25384-x

    19. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programează dezvoltarea și funcționarea celulelor T reglatoare CD4�+. Nat Immunol. (2003) 4:330𠄶. doi: 10.1038/ni904

    20. Jordan MS, Boesteanu A, Reed AJ, Petrone AL, Holenbeck AE, Lerman MA, et al. Selecția timică a celulelor T reglatoare CD4�+ indusă de o autopeptidă agonistă. Nat Immunol. (2001) 2:301𠄶. doi: 10.1038/86302

    21. Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Originea celulelor T reglatoare cu specificitate cunoscută pentru antigen. Nat Immunol. (2002) 3:756�. doi: 10.1038/ni816

    22. Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, et al. Generarea de celule T reglatoare CD4(+)CD25(+) din celulele T autoreactive simultan cu selecția lor negativă în timus și din celulele T neautoreactive prin expresia TCR endogenă. J Immunol. (2002) 168:4399�. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4399

    23. Apostolou I, von Boehmer H. In vivo instruirea angajamentului supresor în celulele T naive. J Exp Med. (2004) 199:1401𠄸. doi: 10.1084/jem.20040249

    24. Curotto de Lafaille MA, Lino AC, Kutchukhidze N, Lafaille JJ. Celulele T CD25-T generează celule T reglatoare CD25ʿoxp3+ prin expansiune periferică. J Immunol. (2004) 173:7259�. doi: 10.4049/jimmunol.173.12.7259

    25. Cobbold SP, Castejon R, Adams E, Zelenika D, Graca L, Humm S, et al. Inducerea celulelor T reglatoare foxP3+ la periferia șoarecilor transgenici ai receptorului celulelor T tolerați la transplanturi. J Immunol. (2004) 172:6003�. doi: 10.4049/jimmunol.172.10.6003

    26. Kretschmer K, Apostolou I, Hawiger D, Khazaie K, Nussenzweig MC, von Boehmer H. Inducerea și extinderea populațiilor de celule T reglatoare prin antigen străin. Nat Immunol. (2005) 6:1219�. doi: 10.1038/ni1265

    27. Lio CW, Hsieh CS. Un proces în două etape pentru dezvoltarea celulelor T reglatoare timice. Imunitate. (2008) 28:100�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.021

    28. Rudensky AY. Celulele T reglatoare și Foxp3. Immunol Rev. (2011) 241:260𠄸. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x

    29. Campbell DJ, Koch MA. Specializarea fenotipică și funcțională a celulelor T reglatoare FOXP3+. Nat Rev Immunol. (2011) 11:119�. doi: 10.1038/nri2916

    30. Feuerer M, Hill JA, Mathis D, Benoist C. Foxp3+ celule T reglatoare: diferențiere, specificare, subfenotipuri. Nat Immunol. (2009) 10:689�. doi: 10.1038/ni.1760

    31. Fontenot JD, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Reglarea dezvoltării expresiei Foxp3 în timpul ontogeniei. J Exp Med. (2005) 202:901𠄶. doi: 10.1084/jem.20050784

    32. Liston A, Nutsch KM, Farr AG, Lund JM, Rasmussen JP, Koni PA, et al. Diferențierea celulelor T Foxp3+ reglatoare în cortexul timic. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:11903𠄸. doi: 10.1073/pnas.0801506105

    33. Aschenbrenner K, Dɼruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, et al. Selecția celulelor T regulatoare Foxp3+ specifice pentru auto-antigenul exprimat și prezentat de celulele epiteliale timice medulare Aire+. Nat Immunol. (2007) 8:351𠄸. doi: 10.1038/ni1444

    34. Josefowicz SZ, Rudensky A. Controlul angajamentului și menținerii liniei de celule T de reglementare. Imunitate. (2009) 30:616�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.04.009

    35.Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, Yagi H, Hori S, Fehervari Z, et al. Foxp3+ CD25+ CD4+ celulele T reglatoare naturale în auto-toleranța dominantă și bolile autoimune. Immunol Rev. (2006) 212:8�. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00427.x

    36. Burchill MA, Yang J, Vang KB, Moon JJ, Chu HH, Lio CW și colab. Receptorul de celule T legat și semnalizarea citokinelor guvernează dezvoltarea repertoriului de celule T reglatoare. Imunitate. (2008) 28:112�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.022

    37. Tai X, Erman B, Alag A, Mu J, Kimura M, Katz G, et al. Factorul de transcripție Foxp3 este proapoptotic și letal pentru dezvoltarea celulelor T reglatoare, dacă nu este contrabalansat de semnalele de supraviețuire ale citokinelor. Imunitate. (2013) 38:1116�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.02.022

    38. Tai X, Cowan M, Feigenbaum L, Singer A. Costimularea CD28 a timocitelor în curs de dezvoltare induce expresia Foxp3 și diferențierea reglatoare a celulelor T independent de interleukina 2. Nat Immunol. (2005) 6:152�. doi: 10.1038/ni1160

    39. Salomon B, Lenschow DJ, Rhee L, Ashourian N, Singh B, Sharpe A și colab. Costimularea B7/CD28 este esențială pentru homeostazia celulelor T imunoregulatoare CD4�+ care controlează diabetul autoimun. Imunitate. (2000) 12:431�. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80195-8

    40. Chinen T, Kannan AK, Levine AG, Fan X, Klein U, Zheng Y și colab. Un rol esențial pentru receptorul IL-2 în funcția celulelor Treg. Nat Immunol. (2016) 17:1322�. doi: 10.1038/ni.3540

    41. Fontenot JD, Rasmussen JP, Gavin MA, Rudensky AY. O funcție pentru interleukina 2 în celulele T reglatoare care exprimă Foxp3. Nat Immunol. (2005) 6:1142�. doi: 10.1038/ni1263

    42. Burchill MA, Yang J, Vogtenhuber C, Blazar BR, Farrar MA. Activarea STAT5 dependentă de receptorul IL-2 este necesară pentru dezvoltarea celulelor T reglatoare Foxp3+. J Immunol. (2007) 178:280�. doi: 10.4049/jimmunol.178.1.280

    43. Dɼruz LM, Klein L. Dezvoltarea și funcția celulelor T reglatoare CD25ʿoxp3+ induse de agonist în absența semnalizării interleukinei 2. Nat Immunol. (2005) 6:1152𠄹. doi: 10.1038/ni1264

    44. Soper DM, Kasprowicz DJ, Ziegler SF. IL-2Rbeta leagă semnalizarea IL-2R cu expresia Foxp3. Eur J Immunol. (2007) 37:1817�. doi: 10.1002/eji.200737101

    45. Liu Y, Zhang P, Li J, Kulkarni AB, Perruche S, Chen W. O funcție critică pentru semnalizarea TGF-beta în dezvoltarea celulelor T regulatorii CD4�ʿoxp3+. Nat Immunol. (2008) 9:632�. doi: 10.1038/ni.1607

    46. ​​Fahlen L, Read S, Gorelik L, Hurst SD, Coffman RL, Flavell RA, et al. Celulele T care nu pot răspunde la TGF-beta scapă de controlul prin celulele T reglatoare CD4(+)CD25(+). J Exp Med. (2005) 201:737�. doi: 10.1084/jem.20040685

    47. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Mecanisme celulare ale autoimunității fatale cu debut precoce la șoareci cu țintirea specifică celulelor T a factorului de creștere transformator-receptor beta. Imunitate. (2006) 25:441�. doi: 10.1016/j.immuni.2006.07.012

    48. Konkel JE, Jin W, Abbatiello B, Grainger JR, Chen W. Apoptoza timocitelor conduce la generarea intratimică a celulelor T reglatoare. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111:E465�. doi: 10.1073/pnas.1320319111

    49. Tarbell KV, Yamazaki S, Olson K, Toy P, Steinman RM. Celulele T CD25+ CD4+, extinse cu celule dendritice prezentând o singură peptidă autoantigenică, suprimă diabetul autoimun. J Exp Med. (2004) 199:1467�. doi: 10.1084/jem.20040180

    50. Miskov-Zivanov N, Turner MS, Kane LP, Morel PA, Faeder JR. Durata stimulării celulelor T este un determinant critic al soartei și plasticității celulelor. Semnal Sci. (2013) 6:ra97. doi: 10.1126/scisignal.2004217

    51. Zheng SG, Wang JH, Gray JD, Soucier H, Horwitz DA. Celulele CD4�+ naturale și induse educă celulele CD4�- pentru a dezvolta activitate supresoare: rolul IL-2, TGF-beta și IL-10. J Immunol. (2004) 172:5213�. doi: 10.4049/jimmunol.172.9.5213

    52. Fantini MC, Becker C, Monteleone G, Pallone F, Galle PR, Neurath MF. Avantaj: TGF-beta induce un fenotip reglator în celulele CD4�-T prin inducerea Foxp3 și reglarea în jos a Smad7. J Immunol. (2004) 172:5149�. doi: 10.4049/jimmunol.172.9.5149

    53. Ohkura N, Hamaguchi M, Morikawa H, Sugimura K, Tanaka A, Ito Y, et al. Modificările epigenetice induse de stimularea receptorului celulelor T și expresia Foxp3 sunt evenimente independente și complementare necesare pentru dezvoltarea celulelor Treg. Imunitate. (2012) 37:785�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.09.010

    54. Ohkura N, Kitagawa Y, Sakaguchi S. Dezvoltarea și întreținerea celulelor T de reglementare. Imunitate. (2013) 38:414�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.03.002

    55. Huehn J, Polansky JK, Hamann A. Controlul epigenetic al expresiei FOXP3: cheia unei linii de celule T reglatoare stabile? Nat Rev Immunol. (2009) 9:83𠄹. doi: 10.1038/nri2474

    56. Huehn J, Beyer M. Controlul epigenetic și transcripțional al celulelor T reglatoare Foxp3+. Semin Immunol. (2015) 27:10𠄸. doi: 10.1016/j.smim.2015.02.002

    57. Morikawa H, Sakaguchi S. Bazele genetice și epigenetice ale dezvoltării și funcției celulelor Treg: de la o vedere centrată pe FoxP3 la o vedere definită de epigenom a celulelor Treg naturale. Immunol Rev. (2014) 259:192�. doi: 10.1111/imr.12174

    58. Zheng Y, Josefowicz S, Chaudhry A, Peng XP, Forbush K, Rudensky AY. Rolul elementelor ADN conservate necodificatoare din gena Foxp3 în soarta reglatoare a celulelor T. Natură. (2010) 463:808�. doi: 10.1038/nature08750

    59. Josefowicz SZ, Niec RE, Kim HY, Treuting P, Chinen T, Zheng Y și colab. Celulele T reglatoare generate extratimic controlează inflamația TH2 a mucoasei. Natură. (2012) 482:395𠄹. doi: 10.1038/nature10772

    60. Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. Generarea extratimică de celule T reglatoare la mamiferele placentare atenuează conflictul materno-fetal. Celulă. (2012) 150:29�. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.031

    61. Kanamori M, Nakatsukasa H, Okada M, Lu Q, Yoshimura A. Celulele T reglatoare induse: dezvoltarea, stabilitatea și aplicațiile lor. Tendințe Immunol. (2016) 37:803�. doi: 10.1016/j.it.2016.08.012

    62. Schuster C, Jonas F, Zhao F, Kissler S. Celulele T reglatoare induse periferic contribuie la controlul diabetului autoimun în modelul de șoarece NOD. Eur J Immunol. (2018) 48:1211𠄶. doi: 10.1002/eji.201847498

    63. Polansky JK, Kretschmer K, Freyer J, Floess S, Garbe A, Baron U, et al. Metilarea ADN-ului controlează expresia genei Foxp3. Eur J Immunol. (2008) 38:1654�. doi: 10.1002/eji.200838105

    64. Lal G, Bromberg JS. Mecanisme epigenetice de reglare a expresiei Foxp3. Sânge. (2009) 114:3727�. doi: 10.1182/blood-2009-05-219584

    65. Lal G, Zhang N, van der Touw W, Ding Y, Ju W, Bottinger EP, et al. Reglarea epigenetică a expresiei Foxp3 în celulele T reglatoare prin metilarea ADN-ului. J Immunol. (2009) 182:259�. doi: 10.4049/jimmunol.182.1.259

    66. Floess S, Freyer J, Siewert C, Baron U, Olek S, Polansky J, et al. Controlul epigenetic al locusului foxp3 în celulele T reglatoare. PLoS Biol. (2007) 5:e38. doi: 10.1371/journal.pbio.0050038

    67. Kim HP, Leonard WJ. Expresia genei FoxP3 indusă de receptorul celulelor T dependente de CREB/ATF: un rol pentru metilarea ADN-ului. J Exp Med. (2007) 204:1543�. doi: 10.1084/jem.20070109

    68. Chen Q, Kim YC, Laurence A, Punkosdy GA, Shevach EM. IL-2 controlează stabilitatea expresiei Foxp3 în celulele T Foxp3+ induse de TGF-beta in vivo. J Immunol. (2011) 186:6329�. doi: 10.4049/jimmunol.1100061

    69. Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T și colab. Demetilarea activă a locusului Foxp3 duce la generarea de celule T reglatoare stabile în timus. J Immunol. (2013) 190:3180𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.1203473

    70. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Thomas RM, Wells AD, et al. Mbd2 promovează demetilarea Foxp3 și funcția de reglare a celulelor T. Mol Cell Biol. (2013) 33:4106�. doi: 10.1128/MCB.00144-13

    71. Nair VS, Oh KI. Reglarea în jos a Tet2 previne demetilarea TSDR în celulele T reglatoare cu deficit de IL2. Biochem Biophys Res Commun. (2014) 450:918�. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.110

    72. Feng Y, van der Veeken J, Shugay M, Putintseva EV, Osmanbeyoglu HU, Dikiy S, et al. Un mecanism de extindere a repertoriului de celule T reglatoare și rolul său în auto-toleranță. Natură. (2015) 528:132𠄶. doi: 10.1038/nature16141

    73. Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, Vandenbon A, Hirota K, Kawakami R, et al. Îndrumări pentru dezvoltarea celulelor T de reglementare de către stabilirea super-amplificatoare dependentă de Satb1. Nat Immunol. (2017) 18:173�. doi: 10.1038/ni.3646

    74. Schmidl C, Klug M, Boeld TJ, Andreesen R, Hoffmann P, Edinger M, et al. Metilarea ADN-ului specifică liniei în celulele T se corelează cu metilarea histonelor și activitatea de amplificator. Genom Res. (2009) 19:1165�. doi: 10.1101/gr.091470.109

    75. Wei G, Wei L, Zhu J, Zang C, Hu-Li J, Yao Z și colab. Cartografierea globală a H3K4me3 și H3K27me3 dezvăluie specificitatea și plasticitatea în determinarea soartei liniei de diferențiere a celulelor T CD4+. Imunitate. (2009) 30:155�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.12.009

    76. Bannister AJ, Kouzarides T. Reglarea cromatinei prin modificări ale histonelor. Cell Res. (2011) 21:381�. doi: 10.1038/cr.2011.22

    77. Jenuwein T, Allis CD. Traducerea codului histonelor. Ştiinţă. (2001) 293:1074�. doi: 10.1126/science.1063127

    78. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Bhatti TR, Akimova T, et al. Dezvoltarea și funcționarea reglatoare a celulelor T FOXP3+ necesită histonă/protein deacetilază 3. J Clin Investig. (2015) 125:1111�. doi: 10.1172/JCI77088

    79. Ansari KI, Mishra BP, Mandal SS. Histone metilaze MLL în expresia genelor, semnalizarea hormonală și ciclul celular. Front Biosci. (2009) 14:3483�. doi: 10.2741/3466

    80. Placek K, Hu G, Cui K, Zhang D, Ding Y, Lee JE, et al. MLL4 pregătește peisajul intensificatorului pentru inducerea Foxp3 prin bucla de cromatina. Nat Immunol. (2017) 18:1035�. doi: 10.1038/ni.3812

    81. Lee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X și colab. H3K4 mono- și di-metiltransferaza MLL4 este necesară pentru activarea amplificatorului în timpul diferențierii celulare. eLife. (2013) 2:e01503. doi: 10.7554/eLife.01503

    82. Harada Y, Harada Y, Elly C, Ying G, Paik JH, DePinho RA, et al. Factorii de transcripție Foxo3a și Foxo1 cuplează ligaza E3 Cbl-b la inducerea expresiei Foxp3 în celulele T reglatoare induse. J Exp Med. (2010) 207:1381�. doi: 10.1084/jem.20100004

    83. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV și colab. Noile programe transcripționale dependente de Foxo1 controlează funcția celulelor T (reg). Natură. (2012) 491:554𠄹. doi: 10.1038/nature11581

    84. Ouyang W, Beckett O, Ma Q, Paik JH, DePinho RA, Li MO. Proteinele Foxo controlează în mod cooperativ diferențierea celulelor T reglatoare Foxp3+. Nat Immunol. (2010) 11:618�. doi: 10.1038/ni.1884

    85. Kerdiles YM, Stone EL, Beisner DR, McGargill MA, Chɾn IL, Stockmann C, et al. Factorii de transcripție Foxo controlează dezvoltarea și funcția celulelor T de reglare. Imunitate. (2010) 33:890�. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.002

    86. Ohkura N, Sakaguchi S. Foxo1 și Foxo3 ajută Foxp3. Imunitate. (2010) 33:835𠄷. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.004

    87. Luu M, Jenike E, Vachharajani N, Visekruna A. Factorul de transcripție c-Rel este indispensabil pentru generarea de celule T regulatoare timice, dar nu și periferice Foxp3(+). Oncotarget. (2017) 8:52678�. doi: 10.18632/oncotarget.17079

    88. Ruan Q, Kameswaran V, Tone Y, Li L, Liou HC, Greene MI și colab. Dezvoltarea celulelor T reglatoare Foxp3(+) este condusă de enhanceosome c-Rel. Imunitate. (2009) 31:932�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.10.006

    89. Long M, Park SG, Strickland I, Hayden MS, Ghosh S. Factorul nuclear-kappaB modulează dezvoltarea celulelor T reglatoare prin reglarea directă a expresiei factorului de transcripție Foxp3. Imunitate. (2009) 31:921�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.022

    90. Takimoto T, Wakabayashi Y, Sekiya T, Inoue N, Morita R, Ichiyama K, et al. Smad2 și Smad3 sunt esențiale în mod redundant pentru reglarea mediată de TGF-beta a plasticității T reglatoare și dezvoltării Th1. J Immunol. (2010) 185:842�. doi: 10.4049/jimmunol.0904100

    91. De Rosa V, Galgani M, Porcellini A, Colamatteo A, Santopaolo M, Zuchegna C, et al. Glicoliza controlează inducerea celulelor T reglatoare umane prin modularea expresiei variantelor de splicing ale exonului 2 FOXP3. Nat Immunol. (2015) 16:1174�. doi: 10.1038/ni.3269

    92. Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S. Molecular determinants of regulatory T cell development: the essential roles of epigenetic changes. Front Immunol. (2013) 4:106. doi: 10.3389/fimmu.2013.00106

    93. Sekiya T, Nakatsukasa H, Lu Q, Yoshimura A. Rolurile factorilor de transcripție și modificările epigenetice în diferențierea și menținerea celulelor T reglatoare. Microbii infectează. (2016) 18:378�. doi: 10.1016/j.micinf.2016.02.004

    94. Miyao T, Floess S, Setoguchi R, Luche H, Fehling HJ, Waldmann H, et al. Plasticitatea celulelor T Foxp3(+) reflectă expresia Foxp3 promiscuă în celulele T convenționale, dar nu reprogramarea celulelor T reglatoare. Imunitate. (2012) 36:262�. doi: 10.1016/j.immuni.2011.12.012

    95. Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, et al. Un rol necesar pentru celulele T reglatoare induse în toleranță bazată pe extinderea diversității receptorilor antigen. Imunitate. (2011) 35:109�. doi: 10.1016/j.immuni.2011.03.029

    96. Bartel DP. MicroARN metazoare. Celulă. (2018) 173:20�. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.006

    97. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Majoritatea ARNm-urilor de mamifere sunt ținte conservate ale microARN-urilor. Genom Res. (2009) 19:92�. doi: 10.1101/gr.082701.108

    98. Zhou X, Jeker LT, Fife BT, Zhu S, Anderson MS, McManus MT și colab. Perturbarea selectivă a miARN în celulele T reg duce la autoimunitate necontrolată. J Exp Med. (2008) 205:1983�. doi: 10.1084/jem.20080707

    99. Chong MM, Rasmussen JP, Rudensky AY, Littman DR. Enzima ARNseIII Drosha este critică în celulele T pentru prevenirea bolilor inflamatorii letale. J Exp Med. (2008) 205:2005�. doi: 10.1084/jem.20081219

    100. Liston A, Lu LF, O⟊rroll D, Tarakhovsky A, Rudensky AY. Calea microARN dependentă de Dicer protejează funcția de reglare a celulelor T. J Exp Med. (2008) 205:1993�. doi: 10.1084/jem.20081062

    101. Lu LF, Boldin MP, Chaudhry A, Lin LL, Taganov KD, Hanada T, et al. Funcția miR-146a în controlul reglării mediate de celule Treg a răspunsurilor Th1. Celulă. (2010) 142:914�. doi: 10.1016/j.cell.2010.08.012

    102. Boldin MP, Taganov KD, Rao DS, Yang L, Zhao JL, Kalwani M, et al. miR-146a este o frână semnificativă asupra autoimunității, mieloproliferării și cancerului la șoareci. J Exp Med. (2011) 208:1189�. doi: 10.1084/jem.20101823

    103. Lu LF, Thai TH, Calado DP, Chaudhry A, Kubo M, Tanaka K și colab. MicroRNA155 dependent de Foxp3 conferă aptitudine competitivă celulelor T de reglementare prin țintirea proteinei SOCS1. Imunitate. (2009) 30:80�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.11.010

    104. Kohlhaas S, Garden OA, Scudamore C, Turner M, Okkenhaug K, Vigorito E. De vârf: ținta Foxp3 miR-155 contribuie la dezvoltarea celulelor T de reglementare. J Immunol. (2009) 182:2578�. doi: 10.4049/jimmunol.0803162

    105. Beyer M, Thabet Y, Muller RU, Sadlon T, Classen S, Lahl K, et al. Reprimarea organizatorului genomului SATB1 în celulele T reglatoare este necesară pentru funcția de supresie și inhibarea diferențierii efectoarelor. Nat Immunol. (2011) 12:898�. doi: 10.1038/ni.2084

    106. Sadlon TJ, Wilkinson BG, Pederson S, Brown CY, Bresatz S, Gargett T, et al. Identificarea la nivel de genom a genelor țintă FOXP3 umane în celulele T reglatoare naturale. J Immunol. (2010) 185:1071�. doi: 10.4049/jimmunol.1000082

    107. Rouas R, Fayyad-Kazan H, El Zein N, Lewalle P, Rothe F, Simion A, et al. Semnătura microARN Treg naturală umană: rolul microARN-31 și microARN-21 în exprimarea FOXP3. Eur J Immunol. (2009) 39:1608�. doi: 10.1002/eji.200838509

    108. Fayyad-Kazan H, Rouas R, Fayyad-Kazan M, Badran R, El Zein N, Lewalle P, et al. Profilul microARN al celulelor T regulatoare CD4-pozitive circulante la adulții umani și impactul microARN-urilor exprimate diferențial asupra expresiei a două gene esențiale pentru funcția lor. J Biol Chem. (2012) 287:9910�. doi: 10.1074/jbc.M111.337154

    109. Zhang L, Ke F, Liu Z, Bai J, Liu J, Yan S, et al. MicroARN-31 reglează negativ generarea de celule T reglatoare derivate periferic prin reprimarea proteinei 3 inductibile de acid retinoic. Nat Commun. (2015) 6:7639. doi: 10.1038/ncomms8639

    110. Yang HY, Barbi J, Wu CY, Zheng Y, Vignali PD, Wu X și colab. MicroARN-17 modulează funcția de reglare a celulelor T prin țintirea co-regulatorilor factorului de transcripție Foxp3. Imunitate. (2016) 45:83�. doi: 10.1016/j.immuni.2016.06.022

    111. Liu X, Robinson SN, Setoyama T, Tung SS, D➫undo L, Shah MY, et al. FOXP3 este o țintă directă a miR15a/16 în celulele T reglatoare ale sângelui din cordonul ombilical. Transpl. măduvă osoasă. (2014) 49:793𠄹. doi: 10.1038/bmt.2014.57

    112. Zhang Y, Fan M, Zhang X, Huang F, Wu K, Zhang J și colab. MicroARN-urile celulare reglează în sus transcripția prin interacțiunea cu motivele promotorului TATA-box. ARN. (2014) 20:1878�. doi: 10.1261/rna.045633.114

    113. Zhang Y, Liu W, Chen Y, Liu J, Wu K, Su L și colab. Un MicroARN celular facilitează dezvoltarea limfocitelor T reglatoare prin țintirea motivului cutiei TATA a promotorului FOXP3. J Immunol. (2018) 200:1053�. doi: 10.4049/jimmunol.1700196

    114. Pickart CM. Ubiquitin intră în noul mileniu. Celula Mol. (2001) 8:499�. doi: 10.1016/S1097-2765(01)00347-1

    115. van Loosdregt J, Fleskens V, Fu J, Brenkman AB, Bekker CP, Pals CE, et al. Stabilizarea factorului de transcripție Foxp3 de către deubiquitinaza USP7 crește capacitatea de supresie a celulelor Treg. Imunitate. (2013) 39:259�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.05.018

    116. Chen Z, Barbi J, Bu S, Yang HY, Li Z, Gao Y, et al. Ubiquitin ligaza Stub1 modulează negativ activitatea de supresie reglatoare a celulelor T prin promovarea degradării factorului de transcripție Foxp3. Imunitate. (2013) 39:272�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.006

    117. Chen L, Wu J, Pier E, Zhao Y, Shen Z. mTORC2-PKBalpha/Akt1 Serine 473 axa de fosforilare este esențială pentru reglarea stabilității FOXP3 de către chemokine CCL3 în psoriazis. J Invest Dermatol. (2013) 133:418�. doi: 10.1038/jid.2012.333

    118. Yang X, Lun Y, Jiang H, Liu X, Duan Z, Xin S și colab. Acetilarea anormală reglată de SIRT1 a FOXP3 induce un defect reglator al funcției celulelor T în tiroidita lui Hashimoto. Glanda tiroida. (2018) 28:246�. doi: 10.1089/thy.2017.0286

    119. Jiang H, Xin S, Yan Y, Lun Y, Yang X, Zhang J. Acetilarea anormală a FOXP3 reglată de SIRT-1 induce deficiență funcțională Treg la pacienții cu anevrisme aortice abdominale. Ateroscleroza. (2018) 271:182-92. doi: 10.1016/j.ateroscleroza.2018.02.001

    120. Zhang D, Qiu X, Li J, Zheng S, Li L, Zhao H. Acetilarea anormală reglată de MiR-23a-3p a FOXP3 induce un defect reglator al funcției celulelor T în boala Graves'. Biol Chem. (2019) 400:639�. doi: 10.1515/hsz-2018-0343

    121. Su Q, Jing J, Li W, Ma J, Zhang X, Wang Z și colab. Deteriorarea acetilării Foxp3 mediată de Tip60 atenuează dezvoltarea celulelor T reglatoare în artrita reumatoidă. J Autoimun. (2019) 100:27�. doi: 10.1016/j.jaut.2019.02.007

    122. d'Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T, Piccirillo CA. Imunogenetica dereglării imune, poliendocrinopatiei, enteropatiei, sindromului X-linked (IPEX). J Med Genet. (2012) 49:291�. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-100759

    123. Bin Dhuban K, d'Hennezel E, Nagai Y, Xiao Y, Shao S, Istomine R, et al. Suprimarea de către celulele T reglatoare umane FOXP3(+) necesită interacțiuni FOXP3-TIP60. Sci Immunol. (2017) 2:eaai9297. doi: 10.1126/sciimmunol.aai9297

    124. Xiao Y, Nagai Y, Deng G, Ohtani T, Zhu Z, Zhou Z și colab. Interacțiunile dinamice dintre TIP60 și p300 reglează funcția FOXP3 printr-un comutator structural definit de o singură lizină pe TIP60. Rep celular. (2014) 7:1471�. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.021

    125. Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, Chinen T, Saeki K, Nakaya M, et al. Foxp3 inhibă transcripția ARNm IL-17A mediată de RORgammat prin interacțiunea directă cu RORgammat. J Biol Chem. (2008) 283:17003𠄸. doi: 10.1074/jbc.M801286200

    126. Du J, Huang C, Zhou B, Ziegler SF. Inhibarea specifică izoformei a activării transcripționale mediată de ROR alfa de către FOXP3 uman. J Immunol. (2008) 180:4785�. doi: 10.4049/jimmunol.180.7.4785

    127. Mailer RKW. Îmbinarea alternativă a FOXP3-virtute și viciu. Front Immunol. (2018) 9:530. doi: 10.3389/fimmu.2018.00530

    128. Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. Expresia mediată de HIF-1 a piruvat dehidrogenază kinazei: un comutator metabolic necesar pentru adaptarea celulară la hipoxie. Cell Metab. (2006) 3:177�. doi: 10.1016/j.cmet.2006.02.002

    129. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y și colab. Controlul echilibrului T(H)17/T(reg) prin factorul 1 inductibil de hipoxie. Celulă. (2011) 146:772�. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

    130. Ma A. De la colectorii de gunoi la gardienii semnalizării celulare și ai homeostaziei imune. Immunol Rev. (2015) 266:1𠄵. doi: 10.1111/imr.12317

    131. Erpapazoglou Z, Walker O, Haguenauer-Tsapis R. Roluri versatile ale lanțurilor de ubiquitin legate de k63 în trafic. Celulele. (2014) 3:1027�. doi: 10.3390/cells3041027

    132. Ni X, Kou W, Gu J, Wei P, Wu X, Peng H și colab. TRAF6 dirijează localizarea FOXP3 și facilitează funcția de reglare a celulelor T prin ubiquitinarea legată de K63. EMBO J. (2019) 38:e99766. doi: 10.15252/embj.201899766

    133. Li B, Samanta A, Song X, Iacono KT, Bembas K, Tao R, et al. Interacțiunile FOXP3 cu histon acetiltransferaza și histon deacetilazele de clasa II sunt necesare pentru represiune. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104:4571𠄶. doi: 10.1073/pnas.0700298104

    134. Kwon HS, Lim HW, Wu J, Schnolzer M, Verdin E, Ott M. Trei noi situsuri de acetilare în factorul de transcripție Foxp3 reglează activitatea de supresie a celulelor T reglatoare. J Immunol. (2012) 188:2712�. doi: 10.4049/jimmunol.1100903

    135. Song X, Li B, Xiao Y, Chen C, Wang Q, Liu Y și colab. Caracteristicile structurale și biologice ale dimerizării FOXP3 relevante pentru funcția de reglare a celulelor T. Rep celular. (2012) 1:665�. doi: 10.1016/j.celrep.2012.04.012

    136. Samanta A, Li B, Song X, Bembas K, Zhang G, Katsumata M, et al. Semnalele TGF-beta și IL-6 modulează legarea cromatinei și ocuparea promotorului de către FOXP3 acetilat. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:14023𠄷. doi: 10.1073/pnas.0806726105

    137. van Loosdregt J, Vercoulen Y, Guichelaar T, Gent YY, Beekman JM, van Beekum O, et al. Reglarea funcționalității Treg prin stabilizarea proteinei Foxp3 mediată de acetilare. Sânge. (2010) 115:965�. doi: 10.1182/blood-2009-02-207118

    138. van Loosdregt J, Brunen D, Fleskens V, Pals CE, Lam EW, Coffer PJ. Control temporal rapid al degradării proteinei Foxp3 de către sirtuina-1. Plus unu. (2011) 6:e19047. doi: 10.1371/journal.pone.0019047

    139. Li J, Du X, Shi H, Deng K, Chi H, Tao W. Kinaza 1 asemănătoare 20 de mamifere sterilă (Mst1) îmbunătățește stabilitatea cutiei cu cap furcă P3 (Foxp3) și funcția celulelor T reglatoare prin modularea Foxp3 acetilarea. J Biol Chem. (2015) 290:30762�. doi: 10.1074/jbc.M115.668442

    140. Beier UH, Wang L, Bhatti TR, Liu Y, Han R, Ge G și colab. Direcția Sirtuin-1 promovează funcția de reglare a celulelor T Foxp3+ și prelungește supraviețuirea alogrefei. Mol Cell Biol. (2011) 31:1022𠄹. doi: 10.1128/MCB.01206-10

    141. Geng J, Yu S, Zhao H, Sun X, Li X, Wang P și colab. Coactivatorul transcripțional TAZ reglează diferențierea reciprocă a celulelor TH17 și a celulelor Treg. Nat Immunol. (2017) 18:800�. doi: 10.1038/ni.3748

    142. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Metaboliții produși de bacteriile comensale promovează generarea de celule T reglatoare periferice. Natură. (2013) 504:451𠄵. doi: 10.1038/nature12726

    143. Morawski PA, Mehra P, Chen C, Bhatti T, Wells AD. Stabilitatea proteinei Foxp3 este reglată de kinaza 2 dependentă de ciclină. J Biol Chem. (2013) 288:24494�. doi: 10.1074/jbc.M113.467704

    144. Fleskens V, Minutti CM, Wu X, Wei P, Pals C, McCrae J și colab. Kinaza asemănătoare Nemo conduce stabilitatea Foxp3 și este esențială pentru menținerea toleranței imune de către celulele T reglatoare. Rep celular. (2019) 26:3600� e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.02.087

    145. Li Z, Lin F, Zhuo C, Deng G, Chen Z, Yin S și colab. PIM1 kinaza fosforilează factorul de transcripție uman FOXP3 la serina 422 pentru a-și regla negativ activitatea în condiții de inflamație. J Biol Chem. (2014) 289:26872�. doi: 10.1074/jbc.M114.586651

    146. Deng G, Nagai Y, Xiao Y, Li Z, Dai S, Ohtani T și colab. Kinaza Pim-2 influențează funcția de reglare a celulelor T și stabilitatea prin medierea fosforilării N-terminale a proteinei Foxp3. J Biol Chem. (2015) 290:20211�. doi: 10.1074/jbc.M115.638221

    147. Lee W, Lee GR. Reglarea transcripțională și dezvoltarea celulelor T reglatoare. Exp Mol Med. (2018) 50:e456. doi: 10.1038/emm.2017.313

    148. Hill JA, Feuerer M, Tash K, Haxhinasto S, Perez J, Melamed R, et al. Reglarea dependentă și independentă de factorul de transcripție Foxp3 a semnăturii transcripționale reglatoare a celulelor T. Imunitate. (2007) 27:786�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.09.010

    149. Oh SA, Liu M, Nixon BG, Kang D, Toure A, Bivona M, et al. Mecanism independent de Foxp3 prin care TGF-beta controlează toleranța celulelor T periferice. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114:E7536�. doi: 10.1073/pnas.1706356114

    150. Gavin MA, Rasmussen JP, Fontenot JD, Vasta V, Manganiello VC, Beavo JA, et al. Program dependent de Foxp3 de diferențiere reglatoare a celulelor T. Natură. (2007) 445:771𠄵. doi: 10.1038/nature05543

    151. Zheng Y, Josefowicz SZ, Kas A, Chu TT, Gavin MA, Rudensky AY. Analiza la nivel de genom a genelor țintă Foxp3 în celulele T reglatoare în curs de dezvoltare și mature. Natură. (2007) 445:936�. doi: 10.1038/nature05563

    152. Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD și colab. Ocuparea Foxp3 și reglarea genelor țintă cheie în timpul stimulării celulelor T. Natură. (2007) 445:931𠄵. doi: 10.1038/nature05478

    153. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T și colab. Foxp3 controlează funcția de reglementare a celulelor T prin interacțiunea cu AML1/Runx1. Natură. (2007) 446:685𠄹. doi: 10.1038/nature05673

    154. Wu Y, Borde M, Heissmeyer V, Feuerer M, Lapan AD, Stroud JC, et al. FOXP3 controlează funcția de reglare a celulelor T prin cooperare cu NFAT. Celulă. (2006) 126:375�. doi: 10.1016/j.cell.2006.05.042

    155. Ren J, Han L, Tang J, Liu Y, Deng X, Liu Q și colab. Foxp1 este critic pentru menținerea homeostaziei celulelor T reglatoare și a funcției supresive. PLoS Biol. (2019) 17:e3000270. doi: 10.1371/journal.pbio.3000270

    156. Zheng Y, Chaudhry A, Kas A, deRoos P, Kim JM, Chu TT și colab. Programul supresor de celule T de reglementare cooptă factorul de transcripție IRF4 pentru a controla răspunsurile T(H)2. Natură. (2009) 458:351𠄶. doi: 10.1038/nature07674

    157. Chaudhry A, Rudra D, Treuting P, Samstein RM, Liang Y, Kas A, et al. Celulele T reglatoare CD4+ controlează răspunsurile TH17 într-o manieră dependentă de Stat3. Ştiinţă. (2009) 326:986�. doi: 10.1126/science.1172702

    158. Hench VK, Su L. Reglarea expresiei genei IL-2 de către Siva și FOXP3 în celulele T umane. BMC Immunol. (2011) 12:54. doi: 10.1186/1471-2172-12-54

    159. Pan F, Yu H, Dang EV, Barbi J, Pan X, Grosso JF și colab. Eos mediază tăcere genetică dependentă de Foxp3 în celulele T reglatoare CD4+. Ştiinţă. (2009) 325:1142𠄶. doi: 10.1126/science.1176077

    160. Arvey A, van der Veeken J, Samstein RM, Feng Y, Stamatoyannopoulos JA, Rudensky AY. Reprimarea indusă de inflamație a cromatinei legată de factorul de transcripție Foxp3 în celulele T reglatoare. Nat Immunol. (2014) 15:580𠄷. doi: 10.1038/ni.2868

    161. Laugesen A, Hojfeldt JW, Helin K. Rolul complexului represiv polycomb 2 (PRC2) în reglarea transcripțională și cancer. Cold Spring Harbour Perspect Med. (2016) 6:a026575. doi: 10.1101/cshperspect.a026575

    162. DuPage M, Chopra G, Quiros J, Rosenthal WL, Morar MM, Holohan D, et al. Enzima de modificare a cromatinei Ezh2 este critică pentru menținerea identității celulelor T reglatoare după activare. Imunitate. (2015) 42:227�. doi: 10.1016/j.immuni.2015.01.007

    163. Kwon HK, Chen HM, Mathis D, Benoist C. Diferite complexe moleculare care mediază inducerea transcripțională și reprimarea de către FoxP3. Nat Immunol. (2017) 18:1238�. doi: 10.1038/ni.3835

    164. Fessler J, Ficjan A, Duftner C, Dejaco C. Impactul îmbătrânirii asupra celulelor T de reglementare. Front Immunol. (2013) 4:231. doi: 10.3389/fimmu.2013.00231

    165. Mahnke YD, Brodie TM, Sallusto F, Roederer M, Lugli E. The who's who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets. Eur J Immunol. (2013) 43:2797�. doi: 10.1002/eji.201343751

    166. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Rolul receptorilor de chemokine în răspunsurile imune primare, efectoare și de memorie. Annu Rev Immunol. (2000) 18:593�. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.593

    167. Larbi A, Fulop T. De la “truly naïve” la 𠇎lele T senescente” epuizate: când markerii prezic funcționalitatea. Citometria A. (2014) 85:25�. doi: 10.1002/cyto.a.22351

    168. Wing K, Ekmark A, Karlsson H, Rudin A, Suri-Payer E. Caracterizarea celulelor T CD25+ CD4+ umane în timus, cordonul ombilical și sângele adult. Imunologie. (2002) 106:190𠄹. doi: 10.1046/j.1365-2567.2002.01412.x

    169. Takahata Y, Nomura A, Takada H, Ohga S, Furuno K, Hikino S, et al. Celulele T CD25𫳔+ din sângele ombilical uman: un subset imunoregulator cu fenotip naiv și expresie specifică a genei forkhead box p3 (Foxp3). Exp Hematol. (2004) 32:622𠄹. doi: 10.1016/j.exphem.2004.03.012

    170. Valmori D, Merlo A, Souleimanian NE, Hesdorffer CS, Ayyoub M. A peripheral circulating compartment of natural naive CD4 Tregs. J Clin Investig. (2005) 115:1953�. doi: 10.1172/JCI23963

    171. Seddiki N, Santner-Nanan B, Tangye SG, Alexander SI, Solomon M, Lee S, et al. Persistența celulelor T regulatoare CD45RA+ naive în viața adultă. Sânge. (2006) 107:2830𠄸. doi: 10.1182/blood-2005-06-2403

    172. Trowbridge IS, Thomas ML. CD45: un rol emergent ca proteină tirozin fosfatază necesară pentru activarea și dezvoltarea limfocitelor. Annu Rev Immunol. (1994) 12:85�. doi: 10.1146/annurev.iy.12.040194.000505

    173. Booth NJ, McQuaid AJ, Sobande T, Kissane S, Agius E, Jackson SE, et al. Potențial proliferativ și caracteristici migratorii diferite ale celulelor T reglatoare CD4+ umane care exprimă fie CD45RA, fie CD45RO. J Immunol. (2010) 184:4317�. doi: 10.4049/jimmunol.0903781

    174. Tripp RA, Topham DJ, Watson SR, Doherty PC. Măduva osoasă poate funcționa ca un organ limfoid în timpul unui răspuns imun primar în condiții de perturbare a traficului de limfocite. J Immunol. (1997) 158:3716�.

    175. Vukmanovic-Stejic M, Zhang Y, Cook JE, Fletcher JM, McQuaid A, Masters JE, et al. Celulele T de reglare CD4+ CD25hi Foxp3+ umane sunt derivate din schimbarea rapidă a populațiilor de memorie in vivo. J Clin Investig. (2006) 116:2423�. doi: 10.1172/JCI28941

    176. Simpson JG, Gray ES, Beck JS. Involuția vârstei în timusul adult uman normal. Clin Exp Immunol. (1975) 19:261𠄵.

    177. Berzins SP, Uldrich AP, Sutherland JS, Gill J, Miller JF, Godfrey DI, et al. Regenerarea timului: predarea unui vechi sistem imunitar trucuri noi. Trends Mol Med. (2002) 8:469�. doi: 10.1016/S1471-4914(02)02415-2

    178. Chiu BC, Stolberg VR, Zhang H, Chensue SW. Activitatea crescută a celulelor Foxp3(+) Treg reduce expresia moleculei co-stimulatoare ale celulelor dendritice la șoarecii în vârstă. Mech Aging Dev. (2007) 128:618�. doi: 10.1016/j.mad.2007.09.002

    179. Raynor J, Lages CS, Shehata H, Hildeman DA, Chougnet CA. Homeostazia și funcția celulelor T reglatoare în îmbătrânire. Curr Opin Immunol. (2012) 24:482𠄷. doi: 10.1016/j.coi.2012.04.005

    180. Mathian A, Parizot C, Dorgham K, Trad S, Arnaud L, Larsen M, et al. Epuizarea celulelor T reglatoare activată și în repaus concurează cu niveluri ridicate de expresie a interleukinei-22 în leziunile de scleroză sistemică. Ann Rheum Dis. (2012) 71:1227�. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200709

    181. Wherry EJ. epuizarea celulelor T. Nat Immunol. (2011) 12:492𠄹. doi: 10.1038/ni.2035

    182. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, et al. Expresia PD-1 pe celulele T specifice HIV este asociată cu epuizarea celulelor T și cu progresia bolii. Natură. (2006) 443:350𠄴. doi: 10.1038/nature05115

    183. Xiao X, Gong W, Demirci G, Liu W, Spoerl S, Chu X și colab. Noi perspective asupra OX40 în controlul imunității celulelor T și al toleranței imune in vivo. J Immunol. (2012) 188:892�. doi: 10.4049/jimmunol.1101373

    184. Takeda I, Ine S, Killeen N, Ndhlovu LC, Murata K, Satomi S, et al. Roluri distincte pentru interacțiunea ligandului OX40-OX40 în celulele T reglatoare și nereglatoare. J Immunol. (2004) 172:3580𠄹. doi: 10.4049/jimmunol.172.6.3580

    185. Valzasina B, Guiducci C, Dislich H, Killeen N, Weinberg AD, Colombo MP. Declanșarea OX40 (CD134) pe celulele T CD4(+)CD25+ blochează activitatea lor inhibitoare: un nou rol de reglare pentru OX40 și compararea acestuia cu GITR. Sânge. (2005) 105:2845�. doi: 10.1182/blood-2004-07-2959

    186. Vu MD, Xiao X, Gao W, Degauque N, Chen M, Kroemer A, et al. Costimularea OX40 dezactivează Foxp3+ Tregs. Sânge. (2007) 110:2501�. doi: 10.1182/blood-2007-01-070748

    187. Yang K, Blanco DB, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish CB, et al. Controlul homeostatic al fitnessului metabolic și funcțional al celulelor Treg prin semnalizarea LKB1. Natură. (2017) 548:602𠄶. doi: 10.1038/nature23665

    188. Hovhannisyan Z, Treatman J, Littman DR, Mayer L.Caracterizarea celulelor T reglatoare producătoare de interleukină-17 în mucoasa intestinală inflamată de la pacienții cu boli inflamatorii intestinale. Gastroenterologie. (2011) 140:957�. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.002

    189. Voo KS, Wang YH, Santori FR, Boggiano C, Wang YH, Arima K și colab. Identificarea celulelor T reglatoare FOXP3+ producătoare de IL-17 la om. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106:4793𠄸. doi: 10.1073/pnas.0900408106

    190. Rubtsov YP, Niec RE, Josefowicz S, Li L, Darce J, Mathis D, et al. Stabilitatea liniei de celule T reglatoare in vivo. Ştiinţă. (2010) 329:1667�. doi: 10.1126/science.1191996

    191. Hori S. Stabilitatea liniei și plasticitatea fenotipică a celulelor T reglatoare Foxp3(+). Immunol Rev. (2014) 259:159�. doi: 10.1111/imr.12175

    192. Komatsu N, Mariotti-Ferrandiz ME, Wang Y, Malissen B, Waldmann H, Hori S. Heterogeneity of natural Foxp3+ T cells: a committed regulatory T-cell lineage and an uncommitted minor population retining plasticity. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106:1903𠄸. doi: 10.1073/pnas.0811556106

    193. Li X, Liang Y, LeBlanc M, Benner C, Zheng Y. Function of a Foxp3 cis-element in protecting regulatory T cell identity. Celulă. (2014) 158:734�. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.030

    194. Liston A, Piccirillo CA. Plasticitatea de dezvoltare a celulelor T reglatoare Foxp3(+) murine și umane. Adv Immunol. (2013) 119:85�. doi: 10.1016/B978-0-12-407707-2.00003-5

    195. Bin Dhuban K, Kornete M, E SM, Piccirillo CA. Dinamica funcțională a celulelor T reglatoare Foxp3(+) la șoareci și oameni. Immunol Rev. (2014) 259:140�. doi: 10.1111/imr.12168

    196. Yang XO, Nurieva R, Martinez GJ, Kang HS, Chung Y, Pappu BP și colab. Antagonismul molecular și plasticitatea programelor de reglare și inflamație a celulelor T. Imunitate. (2008) 29:44�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.05.007

    197. Tsuji M, Komatsu N, Kawamoto S, Suzuki K, Kanagawa O, Honjo T, et al. Generarea preferențială a celulelor T foliculare B helper din celulele T Foxp3+ în plasturi intestinali Peyer's. Ştiinţă. (2009) 323:1488�. doi: 10.1126/science.1169152

    198. Hall AO, Beiting DP, Tato C, John B, Oldenhove G, Lombana CG, et al. Citokinele interleukina 27 și interferonul-gamma promovează populații distincte de celule Treg necesare pentru a limita patologia indusă de infecție. Imunitate. (2012) 37:511�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.06.014

    199. Koch MA, Tucker-Heard G, Perdue NR, Killebrew JR, Urdahl KB, Campbell DJ. Factorul de transcripție T-bet controlează homeostazia și funcția celulelor T reglatoare în timpul inflamației de tip 1. Nat Immunol. (2009) 10:595�. doi: 10.1038/ni.1731

    200. Cicchese JM, Evans S, Hult C, Joslyn LR, Wessler T, Millar JA, et al. Echilibrul dinamic al semnalelor pro și antiinflamatorii controlează boala și limitează patologia. Immunol Rev. (2018) 285:147�. doi: 10.1111/imr.12671

    201. Hwang SM, Sharma G, Verma R, Byun S, Rudra D, Im SH. Id2 indus de inflamație promovează plasticitatea în celulele T reglatoare. Nat Commun. (2018) 9:4736. doi: 10.1038/s41467-018-07254-2

    202. Gao Y, Tang J, Chen W, Li Q, Nie J, Lin F și colab. Inflamația reglează negativ FOXP3 și funcția de reglare a celulelor T prin DBC1. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112:E3246�. doi: 10.1073/pnas.1421463112

    203. Li B, Zheng SG. Cum celulele T reglatoare simt și se adaptează la inflamație. Cell Mol Immunol. (2015) 12:519�. doi: 10.1038/cmi.2015.65

    204. Garg G, Muschaweckh A, Moreno H, Vasanthakumar A, Floess S, Lepennetier G și colab. Blimp1 previne metilarea Foxp3 și pierderea identității celulelor T reglatoare la locurile de inflamație. Rep celular. (2019) 26:1854�.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.070

    205. Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, et al. Celulele dendritice ale intestinului subțire promovează de novo generarea de celule Foxp3 T reg prin intermediul acidului retinoic. J Exp Med. (2007) 204:1775�. doi: 10.1084/jem.20070602

    206. Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Carcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. O populație specializată funcțional de DC-uri CD103+ mucoase induce celulele T reglatoare Foxp3+ printr-un mecanism dependent de TGF-beta și acid retinoic. J Exp Med. (2007) 204:1757�. doi: 10.1084/jem.20070590

    207. Nolting J, Daniel C, Reuter S, Stuelten C, Li P, Sucov H, et al. Acidul retinoic poate îmbunătăți conversia celulelor T naive în celule T reglatoare, independent de citokinele secretate. J Exp Med. (2009) 206:2131𠄹. doi: 10.1084/jem.20090639

    208. Lee S, Park K, Kim J, Min H, Seong RH. Expresia Foxp3 în celulele T reglatoare induse este stabilizată de C/EBP în medii inflamatorii. EMBO Rep. (2018) 19:e45995. doi: 10.15252/embr.201845995

    209. van der Veeken J, Gonzalez AJ, Cho H, Arvey A, Hemmers S, Leslie CS, et al. Memoria inflamației în celulele T reglatoare. Celulă. (2016) 166:977�. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.006

    210. Lu L, Barbi J, Pan F. Reglarea toleranței imune de către FOXP3. Nat Rev Immunol. (2017) 17:703�. doi: 10.1038/nri.2017.75

    211. Yagi H, Nomura T, Nakamura K, Yamazaki S, Kitawaki T, Hori S, et al. Rolul crucial al FOXP3 în dezvoltarea și funcționarea celulelor T reglatoare CD25𫳔+ umane. Int Immunol. (2004) 16:1643�. doi: 10.1093/intimm/dxh165

    212. Samstein RM, Arvey A, Josefowicz SZ, Peng X, Reynolds A, Sandstrom R, et al. Foxp3 exploatează un peisaj de amplificator preexistent pentru specificarea liniei de celule T de reglementare. Celulă. (2012) 151:153�. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.053

    213. van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE. IPEX ca urmare a mutațiilor în FOXP3. Clin Dev Immunol. (2007) 2007:89017. doi: 10.1155/2007/89017

    214. Kobayashi I, Shiari R, Yamada M, Kawamura N, Okano M, Yara A, et al. Mutații noi ale FOXP3 la doi pacienți japonezi cu dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, sindrom X-linked (IPEX). J Med Genet. (2001) 38:874𠄶. doi: 10.1136/jmg.38.12.874

    215. Fuchizawa T, Adachi Y, Ito Y, Higashiyama H, Kanegane H, Futatani T, et al. Modificări de dezvoltare ale celulelor T reglatoare CD4 care exprimă FOXP3 și afectarea acestora la pacienții cu mutații ale genei FOXP3. Clin Immunol. (2007) 125:237�. doi: 10.1016/j.clim.2007.08.004

    216. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, et al. Heterogenitate clinică la pacienții cu mutații FOXP3 care prezintă diabet neonatal permanent. Îngrijirea diabetului. (2009) 32:111𠄶. doi: 10.2337/dc08-1188

    217. Otsubo K, Kanegane H, Kamachi Y, Kobayashi I, Tsuge I, Imaizumi M, et al. Identificarea celulelor T-like regulatoare negative FOXP3 (CD4(+)CD25(+)CD127(low)) la pacienții cu dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, sindrom X-linked. Clin Immunol. (2011) 141:111�. doi: 10.1016/j.clim.2011.06.006

    218. Burroughs LM, Torgerson TR, Storb R, Carpenter PA, Rawlings DJ, Sanders J și colab. Grefarea stabilă a celulelor hematopoietice după condiționare nemieloablativă de intensitate scăzută la pacienții cu dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, sindrom X-linked. J Allergy Clin Immunol. (2010) 126:1000𠄵. doi: 10.1016/j.jaci.2010.05.021

    219. Heltzer ML, Choi JK, Ochs HD, Sullivan KE, Torgerson TR, Ernst LM. Un potențial instrument de screening pentru sindromul IPEX. Pediatr Dev Pathol. (2007) 10:98�. doi: 10.2350/06-07-0130.1

    220. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol. (2017) 18:716�. doi: 10.1038/ni.3731

    221. Bluestone JA, Bour-Jordan H, Cheng M, Anderson M. Celulele T în controlul autoimunității specifice organelor. J Clin Investig. (2015) 125:2250�. doi: 10.1172/JCI78089

    222. Wing K, Sakaguchi S. Celulele T de reglementare exercită controale și echilibre asupra auto-toleranței și autoimunității. Nat Immunol. (2010) 11:7�. doi: 10.1038/ni.1818

    223. Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL, et al. Funcția de reglare a celulelor T CD4+ CD25(high) compromisă la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă-remisiva este corelată cu o frecvență redusă a celulelor FOXP3 pozitive și o expresie redusă a FOXP3 la nivel de celule unice. Imunologie. (2008) 123:79�. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02690.x

    224. Huan J, Culbertson N, Spencer L, Bartholomew R, Burrows GG, Chou YK, et al. Niveluri scăzute de FOXP3 la pacienții cu scleroză multiplă. J Neurosci Res. (2005) 81:45�. doi: 10.1002/jnr.20522

    225. Dalla Libera D, Di Mitri D, Bergami A, Centonze D, Gasperini C, Grasso MG, et al. Celulele T reglatoare sunt markeri ai activității bolii la pacienții cu scleroză multiplă. Plus unu. (2011) 6:e21386. doi: 10.1371/journal.pone.0021386

    226. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, Kinsella K, Moran B, O⟺rrelly C, et al. Celulele T reglatoare CD39ʿoxp3+ suprimă celulele Th17 patogene și sunt afectate în scleroza multiplă. J Immunol. (2009) 183:7602�. doi: 10.4049/jimmunol.0901881

    227. Atarashi K, Nishimura J, Shima T, Umesaki Y, Yamamoto M, Onoue M, et al. ATP conduce la diferențierea celulelor lamina propria T(H)17. Natură. (2008) 455:808�. doi: 10.1038/nature07240

    228. Feger U, Luther C, Poeschel S, Melms A, Tolosa E, Wiendl H. Frecvența crescută a celulelor T reglatoare CD4+ CD25+ în lichidul cefalorahidian, dar nu în sângele pacienților cu scleroză multiplă. Clin Exp Immunol. (2007) 147:412𠄸. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03271.x

    229. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, Palace J, Newcombe J, Esiri MM, et al. Producția de interleukină-17 în celulele T și celulele gliale care infiltrează sistemul nervos central este asociată cu boala activă în scleroza multiplă. Sunt J Pathol. (2008) 172:146�. doi: 10.2353/ajpath.2008.070690

    230. Fritzsching B, Haas J, Konig F, Kunz P, Fritzsching E, Poschl J, et al. Celulele T de reglare umane intracerebrale: analiza celulelor T CD4+ CD25+ FOXP3+ T în leziunile cerebrale și lichidul cefalorahidian al pacienților cu scleroză multiplă. Plus unu. (2011) 6:e17988. doi: 10.1371/journal.pone.0017988

    231. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Pierderea supresiei funcționale de către celulele T reglatoare CD4�+ la pacienții cu scleroză multiplă. J Exp Med. (2004) 199:971𠄹. doi: 10.1084/jem.20031579

    232. Allan SE, Passerini L, Bacchetta R, Crellin N, Dai M, Orban PC, et al. Rolul a 2 izoforme FOXP3 în generarea CD4+ Treg umane. J Clin Investig. (2005) 115:3276�. doi: 10.1172/JCI24685

    233. Smith EL, Finney HM, Nesbitt AM, Ramsdell F, Robinson MK. Variantele de îmbinare ale FOXP3 umane sunt inhibitori funcționali ai activării celulelor T CD4+ umane. Imunologie. (2006) 119:203�. doi: 10.1111/j.1365-2567.2006.02425.x

    234. Sambucci M, Gargano F, De Rosa V, De Bardi M, Picozza M, Placido R, et al. Izoformele FoxP3 și expresia PD-1 de către celulele reglatoare T în scleroza multiplă. Rep științific. (2018) 8:3674. doi: 10.1038/s41598-018-21861-5

    235. Melis D, Carbone F, Minopoli G, La Rocca C, Perna F, De Rosa V, et al. De ultimă oră: riscul autoimunitar crescut în boala de stocare a glicogenului de tip 1b este asociat cu o angajare redusă a glicolizei în celulele T și cu o funcție de reglare afectată a celulelor T. J Immunol. (2017) 198:3803𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.1601946

    236. Bruzzaniti S, Bocchino M, Santopaolo M, Cali G, Stanziola AA, Dɺmato M, et al. Un patomecanism imunometabolic pentru boala pulmonară obstructivă cronică. Proc Natl Acad Sci USA. (2019) 116:15625�. doi: 10.1073/pnas.1906303116

    237. Lindley S, Dayan CM, Bishop A, Roep BO, Peakman M, Tree TI. Funcție supresoare defectuoasă în celulele T CD4(+)CD25(+) de la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Diabet. (2005) 54:92𠄹. doi: 10.2337/diabetes.54.1.92

    238. Ferraro A, Socci C, Stabilini A, Valle A, Monti P, Piemonti L, et al. Expansiunea celulelor Th17 și defectele funcționale ale celulelor reglatoare T sunt caracteristici cheie ale ganglionilor limfatici pancreatici la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Diabet. (2011) 60:2903�. doi: 10.2337/db11-0090

    239. Okubo Y, Torrey H, Butterworth J, Zheng H, Faustman DL. Defect de activare a Treg în diabetul de tip 1: corecție cu agonism TNFR2. Clin Transl Immunol. (2016) 5:e56. doi: 10.1038/cti.2015.43

    240. Long SA, Buckner JH. Celulele reglatoare CD4ʿOXP3+ T în autoimunitatea umană: mai mult decât un joc de cifre. J Immunol. (2011) 187:2061𠄶. doi: 10.4049/jimmunol.1003224

    241. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Autotoleranță imunologică menținută de celulele T activate care exprimă lanțurile alfa ale receptorului IL-2 (CD25). Defalcarea unui singur mecanism de auto-toleranță provoacă diferite boli autoimune. J Immunol. (1995) 155:1151�. PubMed PMID: 7636184.

    242. Barron L, Dooms H, Hoyer KK, Kuswanto W, Hofmann J, O'Gorman WE, et al. De vârf: mecanisme de menținere dependentă de IL-2 a celulelor T reglatoare funcționale. J Immunol. (2010) 185:6426�. doi: 10.4049/jimmunol.0903940

    243. Fan MY, Low JS, Tanimine N, Finn KK, Priyadharshini B, Germana SK, et al. Roluri diferențiate ale semnalizării IL-2 în dezvoltarea față de Tregs maturi. Rep celular. (2018) 25:1204�.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.002

    244. Malek TR, Bayer AL. Toleranța, nu imunitatea, depinde în mod esențial de IL-2. Nat Rev Immunol. (2004) 4:665�. doi: 10.1038/nri1435

    245. Setoguchi R, Hori S, Takahashi T, Sakaguchi S. Menținerea homeostatică a celulelor T reglatoare naturale Foxp3(+) CD25(+) CD4(+) prin interleukină (IL)-2 și inducerea autoimunei boala prin neutralizarea IL-2. J Exp Med. (2005) 201:723�. doi: 10.1084/jem.20041982

    246. Zorn E, Nelson EA, Mohseni M, Porcheray F, Kim H, Litsa D, et al. IL-2 reglează expresia FOXP3 în celulele T reglatoare CD4�+ umane printr-un mecanism dependent de STAT și induce expansiunea acestor celule in vivo. Sânge. (2006) 108:1571𠄹. doi: 10.1182/blood-2006-02-004747

    247. Carbone F, De Rosa V, Carrieri PB, Montella S, Bruzzese D, Porcellini A, et al. Potențialul de proliferare reglator al celulelor T este afectat în bolile autoimune umane. Nat Med. (2014) 20:69�. doi: 10.1038/nm.3411

    248. Dendrou CA, Wicker LS. Calea IL-2/CD25 determină susceptibilitatea la T1D la oameni și la șoareci NOD. J Clin Immunol. (2008) 28:685�. doi: 10.1007/s10875-008-9237-9

    249. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, Walker N, Nutland S, Widmer B, et al. Localizarea unui locus al diabetului de tip 1 în regiunea IL2RA/CD25 prin utilizarea polimorfismelor cu o singură nucleotidă. Am J Genet uman. (2005) 76:773𠄹. doi: 10.1086/429843

    250. Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M și colab. Variația IL2RA asociată diabetului de tip 1 scade semnalizarea IL-2 și contribuie la diminuarea funcției de reglare a celulelor T CD4�+. J Immunol. (2012) 188:4644�. doi: 10.4049/jimmunol.1100272

    251. Long SA, Cerosaletti K, Bollyky PL, Tatum M, Shilling H, Zhang S, et al. Defectele semnalizării IL-2R contribuie la menținerea diminuată a expresiei FOXP3 în celulele T reglatoare CD4(+)CD25(+) ale subiecților cu diabet de tip 1. Diabet. (2010) 59:407�. doi: 10.2337/db09-0694

    252. Beier UH, Akimova T, Liu Y, Wang L, Hancock WW. Deacetilazele histonă/proteină controlează expresia Foxp3 și răspunsul la șocul termic al celulelor T-reglatoare. Curr Opin Immunol. (2011) 23:670𠄸. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.002

    253. Trotta E, Bessette PH, Silveria SL, Ely LK, Jude KM, Le DT, et al. Un anticorp uman anti-IL-2 care potențează celulele T reglatoare printr-un mecanism bazat pe structură. Nat Med. (2018) 24:1005�. doi: 10.1038/s41591-018-0070-2

    254. Nie H, Zheng Y, Li R, Guo TB, He D, Fang L și colab. Fosforilarea FOXP3 controlează funcția de reglare a celulelor T și este inhibată de TNF-alfa în artrita reumatoidă. Nat Med. (2013) 19:322𠄸. doi: 10.1038/nm.3085

    Cuvinte cheie: Foxp3, celule Treg, reglare epigenetică, stabilitate Foxp3, autoimunitate

    Referire: Colamatteo A, Carbone F, Bruzzaniti S, Galgani M, Fusco C, Maniscalco GT, Di Rella F, de Candia P și De Rosa V (2020) Molecular Mechanisms Controlling Foxp3 Expression in Health and Autoimmunity: From Epigenetic to Post-translational Regulament. Față. Imunol. 10:3136. doi: 10.3389/fimmu.2019.03136

    Primit: 30 septembrie 2019 Acceptat: 23 decembrie 2019
    Publicat: 03 februarie 2020.

    Lucy S. K. Walker, University College London, Regatul Unit

    Masahiro Ono, Colegiul Imperial din Londra, Regatul Unit
    Bhalchandra Mirlekar, Școala de Medicină, Universitatea Carolina de Nord din Chapel Hill, Statele Unite

    Copyright © 2020 Colamatteo, Carbone, Bruzzaniti, Galgani, Fusco, Maniscalco, Di Rella, de Candia și De Rosa. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.



Comentarii:

  1. Migor

    Desigur. Toate cele de mai sus sunt adevărate. Să discutăm această problemă. Aici sau la PM.

  2. Huxly

    Cunosc o altă soluție

  3. Abd Al Matin

    Ma alatur. Sunt de acord cu toate cele de mai sus. Putem comunica pe această temă. Aici sau la pm.

  4. Ahote

    you said that correctly :)

  5. Cavalon

    Mulțumesc foarte mult! M -am luat și eu, va veni la îndemână.

  6. Tekus

    Ce gând interesant ..

  7. Deorwine

    gândul grațios



Scrie un mesaj