Informație

10.3: Tipare de boli - Biologie

10.3: Tipare de boli - Biologie



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

10.3: Tipare de boli

10.3 Genomica și proteomica

Studiul acizilor nucleici a început odată cu descoperirea ADN-ului, a progresat la studiul genelor și al fragmentelor mici, iar acum a explodat în domeniul genomicii. Genomica este studiul genomilor întregi, inclusiv setul complet de gene, secvența și organizarea lor de nucleotide și interacțiunile lor în cadrul unei specii și cu alte specii. Progresele în genomica au fost posibile prin tehnologia de secvențiere a ADN-ului. Așa cum tehnologia informației a condus la Google Maps, care ne permite să obținem informații detaliate despre locații de pe glob, informațiile genomice sunt folosite pentru a crea hărți similare ale ADN-ului diferitelor organisme.

Cartografierea genomurilor

Cartografierea genomului este procesul de găsire a locației genelor pe fiecare cromozom. Hărțile care sunt create sunt comparabile cu hărțile pe care le folosim pentru a naviga pe străzi. O hartă genetică este o ilustrație care enumeră genele și locația lor pe un cromozom. Hărțile genetice oferă imaginea de ansamblu (asemănătoare cu o hartă a autostrăzilor interstatale) și folosesc markeri genetici (asemănătoare cu reperele). Un marker genetic este o genă sau o secvență de pe un cromozom care prezintă o legătură genetică cu o trăsătură de interes. Markerul genetic tinde să fie moștenit cu gena de interes și o măsură a distanței dintre ele este frecvența de recombinare în timpul meiozei. Geneticienii timpurii au numit această analiză a legăturii.

Hărțile fizice intră în detaliile intime ale regiunilor mai mici ale cromozomilor (similar cu o hartă rutieră detaliată) (Figura 10.11). O hartă fizică este o reprezentare a distanței fizice, în nucleotide, dintre gene sau markeri genetici. Atât hărțile de legătură genetică, cât și hărțile fizice sunt necesare pentru a construi o imagine completă a genomului. Având o hartă completă a genomului, cercetătorilor le este mai ușor să studieze genele individuale. Hărțile genomului uman ajută cercetătorii în eforturile lor de a identifica genele care cauzează boli umane legate de boli precum cancerul, bolile de inimă și fibroza chistică, pentru a numi câteva. În plus, cartografierea genomului poate fi folosită pentru a ajuta la identificarea organismelor cu trăsături benefice, cum ar fi microbii cu capacitatea de a curăța poluanții sau chiar de a preveni poluarea. Cercetarea care implică cartografierea genomului plantelor poate duce la metode care produc randamente mai mari ale culturilor sau la dezvoltarea de plante care se adaptează mai bine la schimbările climatice.

Hărțile genetice oferă conturul, iar hărțile fizice oferă detaliile. Este ușor de înțeles de ce ambele tipuri de tehnici de cartografiere a genomului sunt importante pentru a arăta imaginea de ansamblu. Informațiile obținute din fiecare tehnică sunt utilizate în combinație pentru a studia genomul. Cartografierea genomică este utilizată cu diferite organisme model care sunt utilizate pentru cercetare. Cartografierea genomului este încă un proces în desfășurare și, pe măsură ce tehnicile mai avansate sunt dezvoltate, sunt de așteptat mai multe progrese. Cartografierea genomului este similară cu completarea unui puzzle complicat folosind fiecare bucată de date disponibile. Informațiile cartografice generate în laboratoarele din întreaga lume sunt introduse în baze de date centrale, cum ar fi Centrul Național pentru Informații Biotehnologice (NCBI). Se depun eforturi pentru a face informațiile mai ușor accesibile cercetătorilor și publicului larg. Așa cum folosim sisteme de poziționare globală în loc de hărți de hârtie pentru a naviga pe drumuri, NCBI ne permite să folosim un instrument de vizualizare a genomului pentru a simplifica procesul de extragere a datelor.

Concepte în acțiune

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) este un catalog online care poate fi căutat de gene umane și tulburări genetice. Acest site web prezintă cartografierea genomului și, de asemenea, detaliază istoria și cercetarea fiecărei trăsături și tulburări. Faceți clic pe link pentru a căuta trăsături (cum ar fi mâna) și tulburări genetice (cum ar fi diabetul).

Secvențierea întregului genom

Deși au existat progrese semnificative în științele medicale în ultimii ani, medicii sunt încă derutați de multe boli, iar cercetătorii folosesc secvențierea întregului genom pentru a ajunge la fundul problemei. Secvențierea întregului genom este un proces care determină secvența ADN a unui întreg genom. Secvențierea întregului genom este o abordare cu forță brută pentru rezolvarea problemelor atunci când există o bază genetică la baza unei boli. Mai multe laboratoare oferă acum servicii de secvențiere, analiză și interpretare a genomilor întregi.

În 2010, secvențierea întregului genom a fost folosită pentru a salva un băiat tânăr ale cărui intestine aveau multiple abcese misterioase. Copilul a suferit mai multe operații la colon fără nicio ușurare. În cele din urmă, o întreagă secvență a genomului a relevat un defect într-o cale care controlează apoptoza (moartea celulară programată). Un transplant de măduvă osoasă a fost folosit pentru a depăși această tulburare genetică, ducând la un leac pentru băiat. El a fost prima persoană care a fost diagnosticată cu succes folosind secvențierea întregului genom.

Primii genomi care au fost secvenționați, cum ar fi cei aparținând virușilor, bacteriilor și drojdiilor, au fost mai mici în ceea ce privește numărul de nucleotide decât genomul organismelor multicelulare. Genomul altor organisme model, cum ar fi șoarecele (Mus musculus), musca fructelor (Drosophila melanogaster), și nematodul (Caenorhabditis elegans) sunt acum cunoscute. O mare parte de cercetări de bază sunt efectuate în organisme model, deoarece informațiile pot fi aplicate și altor organisme. Un organism model este o specie care este studiată ca model pentru a înțelege procesele biologice la alte specii care pot fi reprezentate de organismul model. De exemplu, muștele de fructe sunt capabile să metabolizeze alcoolul ca oamenii, astfel încât genele care afectează sensibilitatea la alcool au fost studiate la muștele de fructe, într-un efort de a înțelege variația sensibilității la alcool la oameni. Secvențierea genomilor întregi ajută la eforturile de cercetare în aceste organisme model (Figura 10.12).

Prima secvență a genomului uman a fost publicată în 2003. Numărul de genomuri întregi care au fost secvențiate crește în mod constant și include acum sute de specii și mii de genomi umani individuali.

Aplicarea genomicii

Introducerea proiectelor de secvențiere ADN și de secvențiere a întregului genom, în special Proiectul genomului uman, a extins aplicabilitatea informațiilor despre secvența ADN. Genomica este acum utilizată într-o mare varietate de domenii, cum ar fi metagenomica, farmacogenomica și genomica mitocondrială. Cea mai cunoscută aplicație a genomicii este înțelegerea și găsirea de remedii pentru boli.

Predicția riscului de boală la nivel individual

Prezicerea riscului de îmbolnăvire implică screening-ul și identificarea persoanelor sănătoase în prezent prin analiza genomului la nivel individual. Intervenția cu modificări ale stilului de viață și medicamente poate fi recomandată înainte de debutul bolii. Cu toate acestea, această abordare este cea mai aplicabilă atunci când problema apare dintr-o singură mutație a genei. Astfel de defecte reprezintă doar aproximativ 5 la sută din bolile găsite în țările dezvoltate. Majoritatea bolilor obișnuite, cum ar fi bolile de inimă, sunt multifactoriale sau poligenice, ceea ce se referă la o caracteristică fenotipică care este determinată de două sau mai multe gene, precum și de factori de mediu, cum ar fi dieta. În aprilie 2010, oamenii de știință de la Universitatea Stanford au publicat analiza genomului unui individ sănătos (Stephen Quake, un om de știință de la Universitatea Stanford, care a avut genomul secvențial), analiza a prezis tendința lui de a dobândi diferite boli. A fost efectuată o evaluare a riscului pentru a analiza procentul de risc al lui Quake pentru 55 de afecțiuni medicale diferite. S-a descoperit o mutație genetică rară care a arătat că el este expus riscului de atac de cord brusc. De asemenea, a fost prezis că ar avea un risc de 23% de a dezvolta cancer de prostată și un risc de 1,4% de a dezvolta boala Alzheimer. Oamenii de știință au folosit baze de date și mai multe publicații pentru a analiza datele genomice. Chiar dacă secvențierea genomică devine din ce în ce mai accesibilă și instrumentele analitice devin din ce în ce mai fiabile, problemele etice legate de analiza genomică la nivel de populație rămân de abordat. De exemplu, ar putea astfel de date să fie utilizate în mod legitim pentru a percepe mai mult sau mai puțin pentru asigurare sau pentru a afecta ratingurile de credit?

Studii de asociere la nivelul genomului

Din 2005, a fost posibil să se efectueze un tip de studiu numit studiu de asociere la nivel de genom sau GWAS. Un GWAS este o metodă care identifică diferențele dintre indivizi în polimorfismele cu un singur nucleotide (SNP) care pot fi implicate în cauzarea bolilor. Metoda este potrivită în special pentru bolile care pot fi afectate de una sau mai multe modificări genetice în întregul genom. Este foarte dificil să identifici genele implicate într-o astfel de boală folosind informațiile din istoricul familial. Metoda GWAS se bazează pe o bază de date genetică care a fost în dezvoltare din 2002 numită International HapMap Project. Proiectul HapMap a secvențiat genomurile a câteva sute de indivizi din întreaga lume și a identificat grupuri de SNP. Grupurile includ SNP care sunt situate unul lângă celălalt pe cromozomi, astfel încât tind să rămână împreună prin recombinare. Faptul că grupul rămâne împreună înseamnă că identificarea unui SNP marker este tot ceea ce este necesar pentru a identifica toate SNP-urile din grup. Există câteva milioane de SNP-uri identificate, dar identificarea acestora la alți indivizi cărora nu li s-au secvențiat genomul complet este mult mai ușoară, deoarece doar SNP-urile marker trebuie identificate.

Într-un design comun pentru un GWAS, sunt alese două grupuri de indivizi, un grup are boala, iar celălalt grup nu. Indivizii din fiecare grup sunt potriviți în alte caracteristici pentru a reduce efectul variabilelor de confuzie care provoacă diferențe între cele două grupuri. De exemplu, genotipurile pot diferi, deoarece cele două grupuri sunt în mare parte luate din diferite părți ale lumii. Odată ce indivizii sunt aleși și, de obicei, numărul lor este de o mie sau mai mult pentru ca studiul să funcționeze, se obțin mostre din ADN-ul lor. ADN-ul este analizat folosind sisteme automate pentru a identifica diferențe mari în procentul de SNP-uri particulare între cele două grupuri. Adesea, studiul examinează un milion sau mai multe SNP-uri din ADN. Rezultatele GWAS pot fi utilizate în două moduri: diferențele genetice pot fi utilizate ca markeri pentru susceptibilitatea la boală la indivizii nediagnosticați, iar genele specifice identificate pot fi ținte pentru cercetarea căii moleculare a bolii și a potențialelor terapii. O ramură a descoperirii asocierilor genelor cu boala a fost formarea de companii care furnizează așa-numita „genomică personală” care va identifica nivelurile de risc pentru diferite boli pe baza complementului SNP al unui individ. Știința din spatele acestor servicii este controversată.

Deoarece GWAS caută asocieri între gene și boală, aceste studii oferă date pentru alte cercetări asupra cauzelor, mai degrabă decât să răspundă la întrebări specifice. O asociere între o diferență de genă și o boală nu înseamnă neapărat că există o relație cauză-efect. Cu toate acestea, unele studii au oferit informații utile despre cauzele genetice ale bolilor. De exemplu, trei studii diferite din 2005 au identificat o genă pentru o proteină implicată în reglarea inflamației în organism, care este asociată cu o orbire cauzatoare de boli numită degenerescență maculară legată de vârstă. Acest lucru a deschis noi posibilități de cercetare a cauzei acestei boli. Un număr mare de gene au fost identificate ca fiind asociate cu boala Crohn folosind GWAS, iar unele dintre acestea au sugerat noi mecanisme ipotetice pentru cauza bolii.

Farmacogenomica

Farmacogenomica presupune evaluarea eficacității și siguranței medicamentelor pe baza informațiilor din secvența genomică a unui individ. Informațiile personale despre secvența genomului pot fi utilizate pentru a prescrie medicamente care vor fi cele mai eficiente și mai puțin toxice pe baza genotipului individual al pacientului. Studierea modificărilor în expresia genelor ar putea oferi informații despre profilul transcripției genei în prezența medicamentului, care poate fi folosit ca un indicator timpuriu al potențialului de efecte toxice. De exemplu, genele implicate în creșterea celulară și moartea controlată a celulelor, atunci când sunt perturbate, ar putea duce la creșterea celulelor canceroase. Studiile la nivelul genomului pot ajuta, de asemenea, la găsirea de noi gene implicate în toxicitatea medicamentelor. Semnăturile genelor pot să nu fie complet exacte, dar pot fi testate în continuare înainte de apariția simptomelor patologice.

Metagenomica

În mod tradițional, microbiologia a fost predată cu ideea că microorganismele sunt cel mai bine studiate în condiții de cultură pură, ceea ce implică izolarea unui singur tip de celulă și cultivarea acestuia în laborator. Deoarece microorganismele pot trece prin mai multe generații în câteva ore, profilurile lor de expresie genetică se adaptează foarte repede la noul mediu de laborator. Pe de altă parte, multe specii rezistă să fie cultivate izolat. Majoritatea microorganismelor nu trăiesc ca entități izolate, ci în comunități microbiene cunoscute sub numele de biofilme. Din toate aceste motive, cultura pură nu este întotdeauna cea mai bună modalitate de a studia microorganismele. Metagenomica este studiul genomurilor colective ale mai multor specii care cresc și interacționează într-o nișă de mediu. Metagenomica poate fi folosită pentru a identifica mai rapid specii noi și pentru a analiza efectul poluanților asupra mediului (Figura 10.13). Tehnicile metagenomice pot fi acum aplicate și comunităților de eucariote superioare, cum ar fi peștii.

Crearea de noi biocombustibili

Cunoștințele despre genomica microorganismelor sunt folosite pentru a găsi modalități mai bune de valorificare a biocombustibililor din alge și cianobacterii. Sursele primare de combustibil astăzi sunt cărbunele, petrolul, lemnul și alte produse vegetale, cum ar fi etanolul. Deși plantele sunt resurse regenerabile, există încă o nevoie de a găsi mai multe surse alternative de energie regenerabilă pentru a satisface cererile de energie ale populației noastre. Lumea microbiană este una dintre cele mai mari resurse pentru gene care codifică noi enzime și produc noi compuși organici și rămâne în mare parte neexploatată. Această resursă genetică vastă are potențialul de a furniza noi surse de biocombustibili (Figura 10.14).

Genomica mitocondrială

Mitocondriile sunt organite intracelulare care conțin propriul lor ADN. ADN-ul mitocondrial mută într-un ritm rapid și este adesea folosit pentru a studia relațiile evolutive. O altă caracteristică care face interesantă studierea genomului mitocondrial este că, în majoritatea organismelor multicelulare, ADN-ul mitocondrial este transmis de la mamă în timpul procesului de fertilizare. Din acest motiv, genomica mitocondrială este adesea folosită pentru a urmări genealogia.

Genomica în analiza criminalistică

Informațiile și indiciile obținute din probele de ADN găsite la locul crimei au fost folosite ca probe în cauzele judiciare, iar markerii genetici au fost folosiți în analizele criminalistice. Analiza genomică a devenit utilă și în acest domeniu. În 2001, a fost publicată prima utilizare a genomicii în criminalistică. A fost un efort de colaborare între instituțiile academice de cercetare și FBI pentru a rezolva cazurile misterioase de antrax (Figura 10.15) care au fost transportate de Serviciul Poștal din SUA. Bacteriile cu antrax au fost transformate într-o pulbere infecțioasă și trimise prin poștă presei de știri și doi senatori americani. Pulberea a infectat personalul administrativ și lucrătorii poștale care deschideau sau manipulau scrisorile. Cinci persoane au murit, iar 17 s-au îmbolnăvit de bacterie. Folosind genomica microbiană, cercetătorii au stabilit că o tulpină specifică de antrax a fost folosită în toate trimiterile prin corespondență, sursa fiind urmărită la un om de știință de la un laborator național de bioapărare din Maryland.

Genomica în agricultură

Genomica poate reduce într-o anumită măsură încercările și eșecurile implicate în cercetarea științifică, ceea ce ar putea îmbunătăți calitatea și cantitatea recoltelor din agricultură (Figura 10.16). Legarea trăsăturilor cu genele sau semnăturile genelor ajută la îmbunătățirea ameliorării culturilor pentru a genera hibrizi cu cele mai dorite calități. Oamenii de știință folosesc datele genomice pentru a identifica trăsăturile de dorit și apoi transferă acele trăsături la un alt organism pentru a crea un nou organism modificat genetic, așa cum este descris în modulul anterior. Oamenii de știință descoperă cum genomica poate îmbunătăți calitatea și cantitatea producției agricole. De exemplu, oamenii de știință ar putea folosi trăsăturile de dorit pentru a crea un produs util sau pentru a îmbunătăți un produs existent, cum ar fi ca o cultură sensibilă la secetă să fie mai tolerantă la sezonul uscat.

Proteomica

Proteinele sunt produsele finale ale genelor care îndeplinesc funcția codificată de genă. Proteinele sunt compuse din aminoacizi și joacă un rol important în celulă. Toate enzimele (cu excepția ribozimelor) sunt proteine ​​și acționează ca catalizatori care afectează viteza reacțiilor. Proteinele sunt, de asemenea, molecule reglatoare, iar unele sunt hormoni. Proteinele de transport, cum ar fi hemoglobina, ajută la transportul oxigenului către diferite organe. Anticorpii care se apără împotriva particulelor străine sunt, de asemenea, proteine. În starea de boală, funcția proteinei poate fi afectată din cauza modificărilor la nivel genetic sau din cauza impactului direct asupra unei anumite proteine.

Un proteom este întregul set de proteine ​​produse de un tip de celulă. Proteomii pot fi studiati folosind cunoștințele despre genom, deoarece genele codifică ARNm, iar ARNm codifică proteine. Studiul funcției proteomilor se numește proteomică. Proteomica completează genomica și este utilă atunci când oamenii de știință doresc să-și testeze ipotezele bazate pe gene. Chiar dacă toate celulele dintr-un organism multicelular au același set de gene, setul de proteine ​​​​produs în țesuturi diferite este diferit și depinde de expresia genelor. Astfel, genomul este constant, dar proteomul variază și este dinamic în cadrul unui organism. În plus, ARN-urile pot fi îmbinate alternativ (tăiate și lipite pentru a crea noi combinații și noi proteine) și multe proteine ​​sunt modificate după traducere. Deși genomul oferă un model, arhitectura finală depinde de mai mulți factori care pot schimba progresia evenimentelor care generează proteomul.

Genoamele și proteoamele pacienților care suferă de boli specifice sunt studiate pentru a înțelege baza genetică a bolii. Cea mai proeminentă boală studiată cu abordări proteomice este cancerul (Figura 10.17). Abordările proteomice sunt utilizate pentru a îmbunătăți screening-ul și detectarea precoce a cancerului, acest lucru se realizează prin identificarea proteinelor a căror expresie este afectată de procesul bolii. O proteină individuală este numită biomarker, în timp ce un set de proteine ​​cu niveluri de expresie modificate se numește semnătură proteică. Pentru ca un biomarker sau o semnătură proteică să fie utilă ca candidat pentru screening-ul precoce și detectarea unui cancer, acesta trebuie să fie secretat în fluidele corporale, cum ar fi transpirația, sângele sau urină, astfel încât screening-urile la scară largă să poată fi efectuate într-un mod neinvaziv. . Problema actuală cu utilizarea biomarkerilor pentru depistarea precoce a cancerului este rata mare de rezultate fals-negative. Un rezultat fals negativ este un rezultat negativ al testului care ar fi trebuit să fie pozitiv. Cu alte cuvinte, multe cazuri de cancer nu sunt detectate, ceea ce face ca biomarkerii să nu fie fii. Câteva exemple de biomarkeri proteici utilizați în detectarea cancerului sunt CA-125 pentru cancerul ovarian și PSA pentru cancerul de prostată. Semnăturile proteinelor pot fi mai fiabile decât biomarkerii pentru a detecta celulele canceroase. Proteomica este, de asemenea, utilizată pentru a dezvolta planuri de tratament individualizate, care implică predicția dacă un individ va răspunde sau nu la anumite medicamente și efectele secundare pe care le poate avea individul. Proteomica este, de asemenea, folosită pentru a prezice posibilitatea reapariției bolii.

Institutul Național al Cancerului a dezvoltat programe pentru a îmbunătăți detectarea și tratamentul cancerului. Tehnologiile Proteomice Clinice pentru Cancer și Rețeaua de Cercetare pentru Detectarea Precoce sunt eforturi de identificare a semnăturilor de proteine ​​specifice diferitelor tipuri de cancer. Programul de proteomică biomedicală este conceput pentru a identifica semnăturile proteinelor și pentru a proiecta terapii eficiente pentru pacienții cu cancer.


10.3 Controlul ciclului celular

În această secțiune, veți explora următoarele întrebări:

  • Care sunt exemplele de mecanisme interne și externe care controlează ciclul celular?
  • Ce molecule sunt implicate în controlul ciclului celular prin reglare pozitivă și negativă?

Conexiune pentru cursurile AP ®

Fiecare pas al ciclului celular este monitorizat îndeaproape de semnale externe și controale interne numite puncte de control. Există trei puncte de control majore în ciclul celular: unul aproape de sfârșitul lui G1, o secundă la G2Tranziția /M și a treia în timpul metafazei. Proteinele factorului de creștere care ajung la membrana plasmatică a celulei în diviziune pot declanșa celula să înceapă divizarea. Ciclinele și kinazele dependente de ciclină (Cdks) sunt semnale moleculare interne care reglează tranzițiile celulare prin diferitele puncte de control. Trecerea prin G1 punctul de control se asigură că celula este pregătită pentru replicarea ADN-ului în stadiul S al trecerii interfazei prin G2 punctul de control declanșează separarea cromatidelor în timpul mitozei. Moleculele regulatoare pozitive, cum ar fi ciclinele și Cdks, permit ciclului celular să avanseze la etapa următoare moleculelor regulatoare negative, cum ar fi proteinele supresoare de tumori, monitorizează condițiile celulare și pot opri ciclul până când cerințele specifice sunt îndeplinite. Erorile în reglarea ciclului celular pot provoca cancer, care se caracterizează prin diviziune celulară necontrolată.

Informațiile prezentate și exemplele evidențiate în secțiunea susțin conceptele și Obiectivele de învățare prezentate în Big Idea 3 din Cadrul curricular de biologie AP ®, așa cum se arată în tabele. Obiectivele de învățare enumerate în Cadrul curricular oferă o bază transparentă pentru cursul AP ® Biologie, o experiență de laborator bazată pe investigații, activități de instruire și întrebări de examen AP ®. Un obiectiv de învățare îmbină conținutul necesar cu una sau mai multe dintre cele șapte practici științifice.

Ideea mare 3 Sistemele vii stochează, recuperează, transmit și răspund la informații esențiale proceselor vieții.
Înțelegerea durabilă 3.A Informațiile ereditare asigură continuitatea vieții.
Cunoștințe esențiale 3.A.2 La eucariote, informațiile ereditare sunt transmise generației următoare prin procese care includ ciclul celular și mitoza sau meioza plus fertilizare.
Practica Științei 6.4 Elevul poate face afirmații și predicții despre fenomenele naturale pe baza teoriilor și modelelor științifice.
Obiectiv de învățare 3.7 Elevul poate face predicții despre fenomenele naturale care au loc în timpul ciclului celular.
Cunoștințe esențiale 3.A.2 La eucariote, informațiile ereditare sunt transmise generației următoare prin procese care includ ciclul celular și mitoza sau meioza plus fertilizare.
Practica Științei 1.2 Elevul poate descrie reprezentări și modele ale fenomenelor și sistemelor naturale sau create de om din domeniu.
Obiectiv de învățare 3.8 Elevul poate descrie evenimentele care au loc în ciclul celular.

Suport profesor

Introduceți subiectul controlului ciclului celular folosind elemente vizuale precum acest videoclip.

Lungimea ciclului celular este foarte variabilă, chiar și în interiorul celulelor unui singur organism. La om, frecvența turnover-ului celular variază de la câteva ore în dezvoltarea embrionară timpurie, până la o medie de două până la cinci zile pentru celulele epiteliale și până la o întreagă viață umană petrecută în G.0 de celule specializate, cum ar fi neuronii corticali sau celulele musculare cardiace. Există, de asemenea, variații în timpul petrecut de o celulă în fiecare fază a ciclului celular. Când celulele de mamifere cu diviziune rapidă sunt crescute în cultură (în afara corpului în condiții optime de creștere), durata ciclului este de aproximativ 24 de ore. În divizarea rapidă a celulelor umane cu un ciclu celular de 24 de ore, G1 faza durează aproximativ nouă ore, faza S durează 10 ore, faza G2 faza durează aproximativ patru ore și jumătate, iar faza M durează aproximativ o jumătate de oră. La embrionii timpurii de muște de fructe, ciclul celular este finalizat în aproximativ opt minute. Momentul evenimentelor din ciclul celular este controlat de mecanisme care sunt atât interne cât și externe celulei.

Reglarea ciclului celular prin evenimente externe

Atât inițierea, cât și inhibarea diviziunii celulare sunt declanșate de evenimente externe celulei atunci când aceasta este pe cale să înceapă procesul de replicare. Un eveniment poate fi la fel de simplu ca moartea unei celule din apropiere sau la fel de mare ca eliberarea de hormoni care favorizează creșterea, cum ar fi hormonul uman de creștere (HGH). Lipsa de HGH poate inhiba diviziunea celulară, ducând la nanism, în timp ce prea multă HGH poate duce la gigantism. Aglomerarea celulelor poate, de asemenea, inhiba diviziunea celulară. Un alt factor care poate iniția diviziunea celulară este dimensiunea celulei pe măsură ce o celulă crește, aceasta devine ineficientă datorită raportului său în scădere suprafață-volum. Soluția la această problemă este împărțirea.

Indiferent de sursa mesajului, celula primește semnalul și o serie de evenimente din interiorul celulei îi permit să treacă în interfaza. Mergând înainte de la acest punct de inițiere, fiecare parametru necesar în timpul fiecărei faze a ciclului celular trebuie îndeplinit sau ciclul nu poate progresa.

Reglementare la punctele de control interne

Este esențial ca celulele fiice produse să fie duplicate exacte ale celulei părinte. Greșelile în duplicarea sau distribuția cromozomilor conduc la mutații care pot fi transmise la fiecare celulă nouă produsă dintr-o celulă anormală. Pentru a preveni o celulă compromisă să se dividă în continuare, există mecanisme de control intern care funcționează la trei puncte de control principale ale ciclului celular. Un punct de control este unul dintre câteva puncte din ciclul celulei eucariote în care progresia unei celule la următoarea etapă a ciclului poate fi oprită până când condițiile sunt favorabile. Aceste puncte de control apar aproape de sfârșitul lui G1, la G2tranziția /M și în timpul metafazei (Figura 10.11).

G1 Punct de control

G1 punctul de control determină dacă toate condițiile sunt favorabile pentru ca diviziunea celulară să continue. G1 punctul de control, numit și punct de restricție (în drojdie), este un punct în care celula se angajează în procesul de diviziune celulară. Influențele externe, cum ar fi factorii de creștere, joacă un rol important în transportarea celulei peste G1 punct de control. Pe lângă rezervele adecvate și dimensiunea celulelor, există o verificare pentru deteriorarea ADN-ului genomic la G1 punct de control. O celulă care nu îndeplinește toate cerințele nu va avea voie să treacă în faza S. Celula poate opri ciclul și poate încerca să remedieze starea problematică sau celula poate avansa în G0 și așteptați alte semnale când condițiile se îmbunătățesc.

G2 Punct de control

G2 punctul de control bare intrarea în faza mitotică dacă anumite condiții nu sunt îndeplinite. La fel ca la G1 sunt evaluate punctul de control, dimensiunea celulei și rezervele de proteine. Cu toate acestea, cel mai important rol al lui G2 punctul de control este de a se asigura că toți cromozomii au fost replicați și că ADN-ul replicat nu este deteriorat. Dacă mecanismele punctelor de control detectează probleme cu ADN-ul, ciclul celular este oprit și celula încearcă fie să completeze replicarea ADN-ului, fie să repare ADN-ul deteriorat.

Punctul de control M

Punctul de control M are loc aproape de sfârșitul etapei de metafază a cariokinezei. Punctul de control M este cunoscut și sub denumirea de punct de control al fusului, deoarece determină dacă toate cromatidele surori sunt atașate corect la microtubulii fusului. Deoarece separarea cromatidelor surori în timpul anafazei este o etapă ireversibilă, ciclul nu va continua până când cinetocorile fiecărei perechi de cromatide surori sunt ferm ancorate la cel puțin două fibre fusiforme care decurg din polii opuși ai celulei.

Link către Învățare

Urmărește ce se întâmplă la G1, G2, și punctele de control M vizitând acest site web pentru a vedea o animație a ciclului celular.

  1. Eșecul în punctul de control al fusului are ca rezultat formarea unei celule gametice cu doi cromozomi suplimentari și a unei alte celule gametice lipsite de cromozomi.
  2. Eșecul în punctul de control al fusului produce același număr de cromozomi în fiecare celulă de gameți.
  3. Eșecul în punctul de control al fusului va forma două celule gametice fără cromozomi.
  4. Eșecul în punctul de control al fusului are ca rezultat formarea unei celule gametice cu un cromozom suplimentar și a unei alte celule gametice lipsite de un cromozom.

Molecule reglatoare ale ciclului celular

În plus față de punctele de control controlate intern, există două grupuri de molecule intracelulare care reglează ciclul celular. Aceste molecule de reglare fie promovează progresul celulei la următoarea fază (reglare pozitivă), fie opresc ciclul (reglare negativă). Moleculele regulatoare pot acționa individual sau pot influența activitatea sau producția altor proteine ​​reglatoare. Prin urmare, eșecul unui singur regulator poate avea aproape niciun efect asupra ciclului celular, mai ales dacă mai mult de un mecanism controlează același eveniment. Dimpotrivă, efectul unui regulator deficitar sau nefuncțional poate fi cuprinzător și poate fi fatal pentru celulă dacă sunt afectate mai multe procese.

Reglarea pozitivă a ciclului celular

Două grupuri de proteine, numite cicline și kinaze dependente de ciclină (Cdks), sunt responsabile pentru progresul celulei prin diferitele puncte de control. Nivelurile celor patru proteine ​​cicline fluctuează de-a lungul ciclului celular într-un model previzibil (Figura 10.12). Creșterile concentrației proteinelor cicline sunt declanșate atât de semnale externe, cât și interne. După ce celula trece la următoarea etapă a ciclului celular, ciclinele care au fost active în etapa anterioară sunt degradate.

Ciclinele reglează ciclul celular numai atunci când sunt strâns legate de Cdks. Pentru a fi pe deplin activ, complexul Cdk/ciclină trebuie, de asemenea, să fie fosforilat în locații specifice. Ca toate kinazele, Cdks sunt enzime (kinaze) care fosforilează alte proteine. Fosforilarea activează proteina prin schimbarea formei acesteia. Proteinele fosforilate de Cdks sunt implicate în avansarea celulei în faza următoare. (Figura 10.13). Nivelurile proteinelor Cdk sunt relativ stabile pe tot parcursul ciclului celular, totuși, concentrațiile de ciclină fluctuează și determină când se formează complexele Cdk/ciclină. Diferitele cicline și Cdks se leagă în anumite puncte ale ciclului celular și astfel reglează diferite puncte de control.

Deoarece fluctuațiile ciclice ale nivelurilor de ciclină se bazează pe sincronizarea ciclului celular și nu pe evenimente specifice, reglarea ciclului celular are loc de obicei fie de moleculele Cdk singure, fie de complexele Cdk/ciclină. Fără o concentrație specifică de complexe ciclină/Cdk complet activate, ciclul celular nu poate trece prin punctele de control.

Deși ciclinele sunt principalele molecule de reglare care determină impulsul înainte al ciclului celular, există câteva alte mecanisme care reglează progresul ciclului cu efecte negative, mai degrabă decât pozitive. Aceste mecanisme blochează în esență progresia ciclului celular până când condițiile problematice sunt rezolvate. Moleculele care împiedică activarea completă a Cdks sunt numite inhibitori de Cdk. Multe dintre aceste molecule inhibitoare monitorizează direct sau indirect un anumit eveniment ciclului celular. Blocul plasat pe Cdk de către moleculele inhibitoare nu va fi îndepărtat până la finalizarea evenimentului specific pe care inhibitorul îl monitorizează.

Reglarea negativă a ciclului celular

Al doilea grup de molecule de reglare a ciclului celular sunt regulatori negativi. Regulatorii negativi opresc ciclul celular. Amintiți-vă că în reglarea pozitivă, moleculele active fac ca ciclul să progreseze.

Cele mai bine înțelese molecule de reglare negativă sunt proteina retinoblastomului (Rb), p53 și p21. Proteinele retinoblastomului sunt un grup de proteine ​​supresoare de tumori comune în multe celule. Denumirile 53 și 21 se referă la masele moleculare funcționale ale proteinelor (p) în kilodaltoni. O mare parte din ceea ce se știe despre reglarea ciclului celular provine din cercetările efectuate cu celule care și-au pierdut controlul de reglementare. S-a descoperit că toate aceste trei proteine ​​de reglementare sunt deteriorate sau nefuncționale în celulele care începuseră să se replice necontrolat (deveneau canceroase). În fiecare caz, principala cauză a progresului necontrolat prin ciclul celular a fost o copie defectuoasă a proteinei de reglementare.

Rb, p53 și p21 acționează în principal la nivelul G1 punct de control. p53 este o proteină multifuncțională care are un impact major asupra angajamentului unei celule la diviziune, deoarece acționează atunci când există ADN deteriorat în celulele care sunt supuse proceselor pregătitoare în timpul G.1. Dacă este detectat ADN deteriorat, p53 oprește ciclul celular și recrutează enzime pentru a repara ADN-ul. Dacă ADN-ul nu poate fi reparat, p53 poate declanșa apoptoza sau moartea celulelor, pentru a preveni duplicarea cromozomilor deteriorați. Pe măsură ce nivelul p53 crește, producția de p21 este declanșată. p21 impune oprirea ciclului dictat de p53 prin legarea și inhibarea activității complexelor Cdk/ciclină. Pe măsură ce o celulă este expusă la mai mult stres, se acumulează niveluri mai mari de p53 și p21, ceea ce face mai puțin probabil ca celula să se deplaseze în faza S.

Rb își exercită influența reglatoare asupra altor proteine ​​regulatoare pozitive. În principal, Rb monitorizează dimensiunea celulei. În starea activă, defosforilată, Rb se leagă de proteine ​​numite factori de transcripție, cel mai frecvent, E2F (Figura 10.14). Factorii de transcripție „activează” gene specifice, permițând producerea de proteine ​​codificate de acea genă. Când Rb este legat de E2F, producerea de proteine ​​necesare pentru G1Tranziția /S este blocată. Pe măsură ce celula crește în dimensiune, Rb este lent fosforilat până devine inactivat. Rb eliberează E2F, care poate activa acum gena care produce proteina de tranziție, iar acest bloc particular este eliminat. Pentru ca celula să treacă peste fiecare dintre punctele de control, toate regulatoarele pozitive trebuie să fie „pornite” și toate regulatoarele negative trebuie să fie „dezactivate”.


10.3 Controlul ciclului celular

Lungimea ciclului celular este foarte variabilă, chiar și în interiorul celulelor unui singur organism. In humans, the frequency of cell turnover ranges from a few hours in early embryonic development, to an average of two to five days for epithelial cells, and to an entire human lifetime spent in G0 by specialized cells, such as cortical neurons or cardiac muscle cells. Există, de asemenea, variații în timpul petrecut de o celulă în fiecare fază a ciclului celular. When fast-dividing mammalian cells are grown in culture (outside the body under optimal growing conditions), the length of the cycle is about 24 hours. În divizarea rapidă a celulelor umane cu un ciclu celular de 24 de ore, G1 phase lasts approximately nine hours, the S phase lasts 10 hours, the G2 phase lasts about four and one-half hours, and the M phase lasts approximately one-half hour. In early embryos of fruit flies, the cell cycle is completed in about eight minutes. Momentul evenimentelor din ciclul celular este controlat de mecanisme care sunt atât interne cât și externe celulei.

Regulation of the Cell Cycle by External Events

Both the initiation and inhibition of cell division are triggered by events external to the cell when it is about to begin the replication process. An event may be as simple as the death of a nearby cell or as sweeping as the release of growth-promoting hormones, such as human growth hormone (HGH). A lack of HGH can inhibit cell division, resulting in dwarfism, whereas too much HGH can result in gigantism. Crowding of cells can also inhibit cell division. Another factor that can initiate cell division is the size of the cell as a cell grows, it becomes inefficient due to its decreasing surface-to-volume ratio. The solution to this problem is to divide.

Whatever the source of the message, the cell receives the signal, and a series of events within the cell allows it to proceed into interphase. Moving forward from this initiation point, every parameter required during each cell cycle phase must be met or the cycle cannot progress.

Reglementare la punctele de control interne

It is essential that the daughter cells produced be exact duplicates of the parent cell. Mistakes in the duplication or distribution of the chromosomes lead to mutations that may be passed forward to every new cell produced from an abnormal cell. To prevent a compromised cell from continuing to divide, there are internal control mechanisms that operate at three main cell cycle checkpoints . A checkpoint is one of several points in the eukaryotic cell cycle at which the progression of a cell to the next stage in the cycle can be halted until conditions are favorable. Aceste puncte de control apar aproape de sfârșitul lui G1, la G2/M transition, and during metaphase (Figure 10.10).

G1 Punct de control

G1 punctul de control determină dacă toate condițiile sunt favorabile pentru ca diviziunea celulară să continue. G1 checkpoint, also called the restriction point (in yeast), is a point at which the cell irreversibly commits to the cell division process. External influences, such as growth factors, play a large role in carrying the cell past the G1 checkpoint. In addition to adequate reserves and cell size, there is a check for genomic DNA damage at the G1 checkpoint. A cell that does not meet all the requirements will not be allowed to progress into the S phase. The cell can halt the cycle and attempt to remedy the problematic condition, or the cell can advance into G0 and await further signals when conditions improve.

G2 Punct de control

G2 checkpoint bars entry into the mitotic phase if certain conditions are not met. As at the G1 sunt evaluate punctul de control, dimensiunea celulei și rezervele de proteine. Cu toate acestea, cel mai important rol al lui G2 punctul de control este de a se asigura că toți cromozomii au fost replicați și că ADN-ul replicat nu este deteriorat. If the checkpoint mechanisms detect problems with the DNA, the cell cycle is halted, and the cell attempts to either complete DNA replication or repair the damaged DNA.

Punctul de control M

The M checkpoint occurs near the end of the metaphase stage of karyokinesis. The M checkpoint is also known as the spindle checkpoint, because it determines whether all the sister chromatids are correctly attached to the spindle microtubules. Because the separation of the sister chromatids during anaphase is an irreversible step, the cycle will not proceed until the kinetochores of each pair of sister chromatids are firmly anchored to at least two spindle fibers arising from opposite poles of the cell.

Link către Învățare

Urmărește ce se întâmplă la G1, G2, and M checkpoints by visiting this website to see an animation of the cell cycle.

Regulator Molecules of the Cell Cycle

In addition to the internally controlled checkpoints, there are two groups of intracellular molecules that regulate the cell cycle. These regulatory molecules either promote progress of the cell to the next phase (positive regulation) or halt the cycle (negative regulation). Regulator molecules may act individually, or they can influence the activity or production of other regulatory proteins. Therefore, the failure of a single regulator may have almost no effect on the cell cycle, especially if more than one mechanism controls the same event. Conversely, the effect of a deficient or non-functioning regulator can be wide-ranging and possibly fatal to the cell if multiple processes are affected.

Positive Regulation of the Cell Cycle

Two groups of proteins, called cyclins and cyclin-dependent kinases (Cdks), are responsible for the progress of the cell through the various checkpoints. The levels of the four cyclin proteins fluctuate throughout the cell cycle in a predictable pattern (Figure 10.11). Increases in the concentration of cyclin proteins are triggered by both external and internal signals. After the cell moves to the next stage of the cell cycle, the cyclins that were active in the previous stage are degraded.

Cyclins regulate the cell cycle only when they are tightly bound to Cdks. To be fully active, the Cdk/cyclin complex must also be phosphorylated in specific locations. Like all kinases, Cdks are enzymes (kinases) that phosphorylate other proteins. Phosphorylation activates the protein by changing its shape. The proteins phosphorylated by Cdks are involved in advancing the cell to the next phase. (Figure 10.12). The levels of Cdk proteins are relatively stable throughout the cell cycle however, the concentrations of cyclin fluctuate and determine when Cdk/cyclin complexes form. The different cyclins and Cdks bind at specific points in the cell cycle and thus regulate different checkpoints.

Since the cyclic fluctuations of cyclin levels are based on the timing of the cell cycle and not on specific events, regulation of the cell cycle usually occurs by either the Cdk molecules alone or the Cdk/cyclin complexes. Without a specific concentration of fully activated cyclin/Cdk complexes, the cell cycle cannot proceed through the checkpoints.

Although the cyclins are the main regulatory molecules that determine the forward momentum of the cell cycle, there are several other mechanisms that fine-tune the progress of the cycle with negative, rather than positive, effects. These mechanisms essentially block the progression of the cell cycle until problematic conditions are resolved. Molecules that prevent the full activation of Cdks are called Cdk inhibitors. Many of these inhibitor molecules directly or indirectly monitor a particular cell cycle event. The block placed on Cdks by inhibitor molecules will not be removed until the specific event that the inhibitor monitors is completed.

Negative Regulation of the Cell Cycle

The second group of cell cycle regulatory molecules are negative regulators. Negative regulators halt the cell cycle. Remember that in positive regulation, active molecules cause the cycle to progress.

The best understood negative regulatory molecules are retinoblastoma protein (Rb) , p53 , and p21 . Retinoblastoma proteins are a group of tumor-suppressor proteins common in many cells. The 53 and 21 designations refer to the functional molecular masses of the proteins (p) in kilodaltons. Much of what is known about cell cycle regulation comes from research conducted with cells that have lost regulatory control. All three of these regulatory proteins were discovered to be damaged or non-functional in cells that had begun to replicate uncontrollably (became cancerous). In each case, the main cause of the unchecked progress through the cell cycle was a faulty copy of the regulatory protein.

Rb, p53, and p21 act primarily at the G1 checkpoint. p53 is a multi-functional protein that has a major impact on the commitment of a cell to division because it acts when there is damaged DNA in cells that are undergoing the preparatory processes during G1. If damaged DNA is detected, p53 halts the cell cycle and recruits enzymes to repair the DNA. If the DNA cannot be repaired, p53 can trigger apoptosis, or cell suicide, to prevent the duplication of damaged chromosomes. As p53 levels rise, the production of p21 is triggered. p21 enforces the halt in the cycle dictated by p53 by binding to and inhibiting the activity of the Cdk/cyclin complexes. As a cell is exposed to more stress, higher levels of p53 and p21 accumulate, making it less likely that the cell will move into the S phase.

Rb exerts its regulatory influence on other positive regulator proteins. Chiefly, Rb monitors cell size. In the active, dephosphorylated state, Rb binds to proteins called transcription factors, most commonly, E2F (Figure 10.13). Transcription factors “turn on” specific genes, allowing the production of proteins encoded by that gene. When Rb is bound to E2F, production of proteins necessary for the G1/S transition is blocked. As the cell increases in size, Rb is slowly phosphorylated until it becomes inactivated. Rb releases E2F, which can now turn on the gene that produces the transition protein, and this particular block is removed. For the cell to move past each of the checkpoints, all positive regulators must be “turned on,” and all negative regulators must be “turned off.”

Conexiune vizuală

Rb and other proteins that negatively regulate the cell cycle are sometimes called tumor suppressors. Why do you think the name tumor suppressor might be appropriate for these proteins?


Patterns in the effects of infectious diseases on population growth

An infectious disease may reduce or even stop the exponential growth of a population. We consider two very simple models for microparasitic and macroparasitic diseases, respectively, and study how the effect depends on a contact parameter kappa. The results are presented as bifurcation diagrams involving several threshold values of kappa. The precise form of the bifurcation diagram depends critically on a second parameter xi, measuring the influence of the disease on the fertility of the hosts. A striking outcome of the analysis is that for certain ranges of parameter values bistable behaviour occurs: either the population grows exponentially or it oscillates periodically with large amplitude.

PIP: The dynamics of epidemic, models of mechanisms and resulting phenomena are presented: a model of the SI type for microparasitic diseases and a model for the host parasitic system. The population is assumed to be growing during which time the disease is introduced. Patterns of changes in dynamical behavior will be explored as an increasing contact rate parameter. It is expected that the dynamical behavior of diseases which have a strong influence on fertility will be different from those diseases that do not. The basic components of the models are the patterns of influence of disease on mortality and the fertility of the hosts, and the manner in which the force of infection varies with population size and composition. The models incorporate a saturating force of infection and additional mortality and reduced fertility due to the disease. 3 models are introduced and methodology explained: 1) Model I explains microparasitic diseases, 2) Model II explains macroparasitic diseases, and 3) Model III a transformation and unification of Model I and II applied to 4 different propositions. For example, the 1st proposition is that the set M is positively invariant and there exists a bounded region Q which absorbs all orbits. When "g" has no zero in the right "y," all orbits converge to the segment of the y-axis between 0 and y. When "g" has no zero at all, (0, 0) is globally asymptotically stable. Substantiation was given for the idea that disease gains a stronger hold on the population as the contact parameter "k" (the least upper bound for the force of infection) is increased. There is the possibility of unstable behavior so that the disease may or may not reduce the growth rate of the population. Also substantiated was that a multiplicative negative influence of the disease on the fertility of the infectives can lead to sustained and sometimes large oscillations in the sizes of the population, but does not occur if the influence on fertility is modeled additively. The way in which interaction occurs between infectives and susceptible is also important. Model I is unique in that it contradicts prior assumptions. It presents phenomena as oscillating solutions. This opens up the question of whether oscillatory behavior in real biological host/parasite systems may be an attribute of the influence of the parasite on the fertility of the host.


Circadian Features of Neutrophil Biology

Rhythms in immunity manifest in multiple ways, but perhaps most prominently by the recurrent onset of inflammation at specific times of day. These patterns are of importance to understand human disease and are caused, in many instances, by the action of neutrophils, a myeloid leukocyte with striking circadian features. The neutrophil's short life, marked diurnal variations in number, and changes in phenotype while in the circulation, help explain the temporal features of inflammatory disease but also uncover core features of neutrophil physiology. Here, we summarize well-established concepts and introduce recent discoveries in the biology of these cells as they relate to circadian rhythms. We highlight that although the circadian features of neutrophils are better known and relevant to understand disease, they may also influence important aspects of organ function even in the steady-state. Finally, we discuss the possibility of targeting these temporal features of neutrophils for therapeutic benefit.

Cuvinte cheie: chronotherapy circadian inflammation molecular clock neutrophil oscillatory signals.

Copyright © 2020 Aroca-Crevillén, Adrover and Hidalgo.

Cifre

Circadian regulation of neutrophils in…

Circadian regulation of neutrophils in bone marrow and blood. Mature neutrophils are produced…

Circadian functions of neutrophils in…

Circadian functions of neutrophils in tissues. In homeostasis, neutrophil infiltration into most tissues…


Infectious patterns

Acute viral infections are of two types—local and systemic—both usually resulting from a direct effect of the invading virus on host tissue cells. Acute local infections generally occur at the site of viral infection. For example, acute respiratory infections include (1) the common cold, in which the rhinovirus infects only the nasal mucosa, (2) influenza, in which the virus is found in both nasal and bronchial mucosa, where severe damage can result in death, (3) flulike illnesses caused by adenoviruses localized in lymphoid tissue of the throat (although infection also can occur in the intestine and the eye or be spread to the heart), and (4) severe respiratory infections of infants and children, caused by parainfluenza viruses or respiratory syncytial viruses, which may be life-threatening. Examples of acute infections localized to the intestine include those that result in enteritis (bowel inflammation), which may be accompanied by diarrhea these are often caused by rotaviruses and coronaviruses.

Many viruses transmitted by the respiratory route (from sneezes and coughs, for example) and limited to humans begin their cycle of infection in the upper respiratory tract (nose and throat) and then enter the bloodstream, where they are spread to distant tissues. Examples of such diseases are measles, mumps, and chickenpox, in which the growth of the specific virus in the mucosal cells of the throat during the first few days of infection usually results in mild fever and achiness this stage is called the prodromal period of the illness. During the next few days, the virus enters the draining lymph nodes and then the bloodstream, where it is spread throughout the tissues of the body, resulting in fever and rash (in the case of measles and chickenpox) and inflammation of the parotid glands and, less frequently, the testes, ovaries, and joints (in the case of mumps). Varicella (chickenpox) virus rarely causes pneumonia, but all these viruses can cause meningitis and, rarely, encephalitis. A similar pattern of infection formerly occurred with smallpox, a disease that was more frequently fatal but now ostensibly has been eradicated.

A large number of viruses of the digestive tract ( enteroviruses)—among them poliovirus, Coxsackie viruses, and echoviruses (enteric cytopathic human orphan virus)—also cause a two-phase illness. Enteroviruses grow initially in the intestinal tract and are transmitted by mouth through water, food, and other materials contaminated with feces. The viruses are resistant to the acid normally found in the stomach and thus reach the intestinal tract, where they multiply in living mucosal cells. This initial period of viral invasion and growth in the intestine causes either an initial mild febrile illness or is asymptomatic. Over the next few days these enteroviruses are spread from the intestinal mucosa to the draining lymph nodes, from which they invade the bloodstream, resulting in a condition known as viremia. From the bloodstream the viruses are widely spread to all tissues, but in most cases no symptomatic disease occurs. Poliovirus in less than 1 percent of cases affects the spinal cord or brain, resulting in paralysis or death. Different types of Coxsackie viruses and echoviruses can cause acute, usually nonfatal, illnesses such as meningitis, carditis, pleurisy, or rashes. Enteroviruses have also been linked to acute flaccid myelitis, a polio-like disease characterized by sudden muscle weakness and paralysis.

Many viral diseases are transmitted by bites of insects or other arthropods, and these infections usually begin in the skin or lymph nodes and rapidly invade the bloodstream. The nature of the disease caused by these arthropod-borne viruses ( arboviruses) is determined by the affinity (tropism) of each virus for specific organs. Many that have an affinity for brain tissue cause encephalitis or meningitis, but others primarily infect the muscles, liver, heart, or kidneys. Virtually all these diseases are epidemic in character, and the viruses that cause them are the primary pathogens of birds and mammals. The insect, usually a certain species of mosquito, takes a blood meal from the infected host bird or mammal and shortly thereafter bites a human, thus transmitting the virus. These arboviruses do not ordinarily multiply in the insect but simply reside on its proboscis. Examples of human epidemic diseases resulting from transmission of these often fatal arboviruses are encephalitis caused by viruses of the family Togaviridae and Flaviviridae, yellow fever and dengue caused by viruses of the family Flaviviridae, and hemorrhagic fevers caused by viruses of the families Bunyaviridae and Arenaviridae. Of considerable interest and concern is the identification of new strains of viruses, particularly a hantavirus of the Bunyaviridae family that was responsible for an epidemic in the early 1990s in the southwestern United States that resulted in considerable numbers of fatal human infections.


Discuţie

The development of high-throughput genotyping methods has led to an explosion of associations between genetic markers and human diseases[27]. The results presented here are a step towards overcoming the next challenge for this field: making sense of these associations to advance the practice of medicine. There has been increasing recognition of the potential to utilise prior knowledge to improve detection and interpretation of genome-wide signals[28]. The results of our analysis demonstrate that there is biological information in the coexpression of genetic variants associated with a particular disease that can provide the basis for prioritising variants that would not otherwise meet standard thresholds for genome-wide statistical significance.

We report relationships between numerous regulatory regions that are not associated with named genes–a restriction that has previously limited the transition from genetic discovery to biological understanding[14,29–32]. Our analysis reveals the impact of specific enhancers and promoters that may be remote from the genes they regulate, or may contribute to tissue-specific regulation of a gene that may otherwise appear to be more widely-expressed.

Even for those disease-associated variants that can be reliably assigned to a named gene, previous attempts to draw functional inferences have, by necessity, relied on published data[29], annotated biological pathways[33], or gene sets[32,34]. Although many important insights have been gained from these approaches, they share a fundamental limitation: reliance on existing knowledge. This restricts the ability to exploit the potential of genomics to deliver insights into new, previously unseen, mechanisms of disease[35].

Results for Crohn’s disease and ulcerative colitis were compared to the report by Huang et al[15], who used high-resolution genotyping in a large cohort, together with publicly-available functional genomics data, to identify immune cell signatures implicated in Crohn’s disease, and gut-specific cell types in ulcerative colitis. Our analysis, conducted in parallel and without knowledge of these findings, discovered the same associations, but goes further. Firstly, we demonstrate with a higher level of statistical confidence that these cell type associations are real (supplementary results). This is important in itself, because it is consistent with the view that ulcerative colitis, in which disease processes are primarily restricted to the colon and rectum, is a consequence of dysregulation of processes that are intrinsic to the large bowel, including epithelial barrier function[36], whereas Crohn’s disease is a multisystem autoimmune disorder with more diverse extra-intestinal manifestations[37], consistent with a primary innate immune aetiology affecting monocyte-macrophage differentiation and response to micro-organisms[38].

Secondly, our analysis extends current knowledge by revealing two distinct groups of significantly-coexpressed regulatory regions for each of these diseases, with differing expression profiles. For Crohn’s disease, one group is restricted to immune cells, particularly monocytes exposed to inflammatory stimuli, while another group of regulatory regions is active in epithelial cells. In contrast, cell type associations with ulcerative colitis were statistically significant in rectum, colon and intestine samples, and in a distinct group of immune cells: macrophages exposed to bacterial lipopolysaccharide (Fig 7 S5 Table 1.2). Based on the fundamental assumption of coexpression—that expression profile relates to function—we interpret this as evidence that two distinct biological processes are implicated in each of these diseases. This may be because a “two-hit” mechanism is required for disease pathogenesis. Alternatively these distinct processes may indicate genetically- (and hence aetiologically-) distinct sub-syndromes, or disease endotypes[39], within both Crohn’s disease and ulcerative colitis.

In either case the predominance of each process in an individual patient is likely to have therapeutic relevance. For example, the highly variable clinical response to immunomodulatory therapies, such as methotrexate[40] or anti-TNF monoclonal antibodies[41], may be influenced by the burden of disease-associated variants in Crohn’s disease Group 1 (Fig 7). This represents a conceptually new application of network theory to the detection of disease endotypes, and is likely to have more direct clinical consequences than other methods[42].

The data used for development and testing of the coexpression approach were from large meta-analyses that incorporate genotyping (or imputation) of genetic variants at extremely high resolution, increasing the probability that variants will be found within regulatory regions. In future, the availability of whole-genome sequencing can reasonably be expected to produce many additional high-quality datasets for coexpression analysis. In principle, the NDA approach can be generalised to any network in which it is desirable to quantify the proximity of a subset of nodes.

The scale, depth and breadth of the FANTOM5 expression atlas enable detection of subtle coexpression signals for regulatory regions that have previously been undetectable. The NDA approach developed here enables the identification of cell types and regulatory regions implicated in disease pathogenesis, and contributes a new independent signal to fine mapping of causative loci. As additional genetic studies become available at greater genotyping resolution, we anticipate that this method will detect new genetic associations with disease and coexpressed modules underlying pathogenesis. The NDA method will enable the identification of critical cell types and processes implicated in mechanisms of disease, and enable further genetic stratification of disease endotypes by underlying mechanism.

Data access

The FANTOM5 atlas is accessible from http://fantom.gsc.riken.jp/data/

An online service running the coexpression method is available at http://baillielab.net/coexpression

Code delivering the NDA coexpression method is available at https://github.com/baillielab/coexpression


Departamentul de Biologie

The rusty blackbird typically migrates from northern Canada to the United States during winter.   Submitted photo

Understanding how it affects infection risk has implications for public health

Long-distance animal migrations can trigger relapse of dormant infections, influencing when and where infection risk peaks, according to a new paper in Proceedings of the Royal Society B. The findings demonstrate that relapse can increase or decrease infection levels in migratory species, depending how deadly the disease is, and where in the migratory range it can be transmitted. As migratory animals often carry diseases that can jump from animals to humans, understanding how migratory relapse can shape infection risk has implications for public health.

Animal migration has the potential to influence the transmission of infectious diseases through several mechanisms. Migration can expose hosts to a greater number of infectious diseases because they cover a larger area and visit more habitats than residents however, as long-distance movement is energetically taxing, migration can have a culling effect on infected hosts, thus reducing infection risk.

“Infection carries costs, and if you thought about running a marathon while having the flu, it would be very hard to complete the marathon,” said the paper’s senior author, Richard Hall, an assistant professor at the University of Georgia. “The same is true for infected animals. Because infected animals are less likely to survive migratory journeys, in general, we predict that migration should lower the fraction of the population that is infected.”

Hall said that this was not the case for all infections, however.

“For some infections carried by migratory birds, including avian malaria and the bacteria that causes Lyme disease in people, the animal doesn’t fully clear the infection, but instead the infection goes dormant until a stressful event like migration allows it to reactivate,” he said. “In this case, reactivating dormant infections can cancel out the loss of infected animals that die during migration, and can lead to an increase in the number of infected animals throughout the year.”

Exploring patterns

To better understand this phenomenon, known as migratory relapse, Hall and colleagues Daniel Becker and Ellen Ketterson of Indiana University developed a mathematical model to explore patterns of relapsing infections in migratory animals, and the implications for where and when infectious disease risk is highest.

Their model describes the annual cycle of a migratory animal, including a breeding season, a migration season and an overwintering season. It shows that for more benign pathogens that typically don’t kill their hosts, relapse can amplify infection throughout the year, and may play a key role in maintaining those pathogens in migratory populations. However, for deadlier and more easily transmitted pathogens, migratory relapse can have the opposite effect, reducing infection across the annual cycle by culling infected hosts during travel.

The model was developed using data from the dark-eyed junco, a North American migratory songbird, but the structure applies to other migratory bird and bat species that harbor relapsing pathogens. Hall explained that one would expect to see similar patterns of infection risk peaking at the start or end of migration for any animal where preparation for, or completion of, migration causes many latently infected animals to relapse.

Some redwings come from Iceland to winter in Scotland and Ireland. Others come from Russia and Scandinavia to winter in southern England and further south in Europe. The first redwings reach the U.K. in October. They spend the autumn in hedges and orchards, where they feed on fruit and berries. Submitted photo

Their study is among the first to investigate how relapsing infections influence the seasonal timing of infection risk in migrants.

“Most other mathematical models describing infection dynamics in migrants do not include that phenomenon of relapse,” said lead author Daniel Becker, a postdoctoral fellow at Indiana University. “When you do not include relapse, generally we find that infection peaks at the sites where animals spend the most time together, such as the breeding or wintering sites. However, relapse can cause more animals to be actively infectious during migration, potentially exposing other species they encounter on their journeys, including humans.”

Many animal migrations are in decline, and some animals are forgoing migration altogether.

Daniel Becker

Another factor the researchers considered was environmental change, which has altered migration patterns. Hall explained that this has important implications for the spread of infectious disease. “Many animal migrations are in decline, and some animals are forgoing migration altogether. This is why we want to study how migration influences parasitism, and what happens to infection patterns as migrations become less common,” he said.

The model results suggest that in some cases, a shift from migratory behavior to residency could result in fewer infections, because the lack of migration could prevent latent infections from reactivating. However, for deadlier pathogens the opposite is true. In the absence of the energy demands of migration, infected animals could be less likely to succumb to infection and could thus cause more transmission.

Safeguard public health

Hall emphasized the need for surveillance is to conserve migratory bird populations and to safeguard public health. “One motivation for this study is because migrants increasingly share habitats with domestic animals and people, where they could be exposed to novel pathogens that could exacerbate their declines. Alternatively, they could carry diseases that are of public health concern over large distances. This study highlights that surveillance for potentially zoonotic diseases along migratory routes, not just in breeding or wintering areas, is essential,” he said.

The paper is available at http://rspb.royalsocietypublishing.org/lookup/doi/10.1098/rspb.2020.1829. This research was led by Daniel J. Becker and Ellen D. Ketterson with the Department of Biology at Indiana University, and Richard J. Hall, with the Odum School of Ecology and Department of Infectious Diseases, College of Veterinary Medicine at the University of Georgia. Becker and Hall are members of UGA’s Center for the Ecology of Infectious Diseases. Ketterson is Scientific Advisor and Founding Director of the Environmental Resilience Institute, Indiana University.

Funding for the research was provided by the Intelligence Community Postdoctoral Research Fellowship Program, administered by Oak Ridge Institute for Science and Education through an interagency agreement between the U.S. Department of Energy and the Office of the Director of National Intelligence. The Environmental Resilience Institute is funded by Indiana University’s Prepared for Environmental Change Grand Challenge Initiative and by the National Science Foundation (DEB-1754392 and DEB-1911925).

This article is republished from UGA Today—today's top news from the University of Georgia.


Growth Patterns in Cell Suspension Culture and its Measurement

Under appropriate light, temperature, aer­ation and nutrient medium the growth of sus­pension culture follows a predictable pattern or growth curve.

The growth of suspension culture can be monitored very easily by simply counting the cell number per unit volume of culture in re­lation to days of culture. From such data a typi­cal growth curve can be prepared on a graph pa­per.

The growth curve for a typical higher plant suspension culture consists of lag phase, loga­rithmic phase or exponential phase, linear phase and stationary phase (Fig 4.8). The lag phase is the period where the cells adjust themselves to the nutrient medium and undertake all the necessary synthesis prior to cell division.

This is followed by very rapid cell division causing a logarithmic increase in cell number.

This phase is called as logarithmic phase. A further period of rapid cell division results in a linear increase in number and the phase is called linear phase. As nutrients are depleted and some of the cells of the culture being to show senescent charac­teristics, the rate of cell division within the cul­ture declines and it passes through the station­ary phase.

At this stage the growth curve forms a plateau. If the cells are removed just before or just after the entry into stationary phase in each growth cycle and are sub-cultured to fresh medium, then identical patterns of growth of the cell line can be maintained in each culture pas­sage.

Dry weight, total protein, DNA synthesis etc. can also be considered as other parameters for the preparation of identical growth curves. It also indicates that the chemical composition of the cell changes throughout the growth cycle and such changes are closely coupled to the cell divi­sion in most of the plant material.

However, in some material there is no corresponding increase in dry weight accumulation and consequently the divergence between the rate of cell division and rate of dry weight accumulation increases. From these studies, it has been concluded that there are independent mechanisms for controlling cell division and many biosynthetic pathways.

A synchronized cell population and the continu­ous changes in physiological property may also cause the divergence between the rate of cell divi­sion and the biochemical changes of the cell. It is also important to note that the degree of cellular aggregation is not constant but changes signifi­cantly during the growth cycle of the suspension culture. As the culture enters the period of most active growth the cell aggregation is maximum and during the stationary phase cell aggregation is minimal.

For experimental studies on growth of cell suspension, the inoculum or cell density is an im­portant factor. Very low density or high density of cells in liquid medium is unable to grow. So, to induce the growth, an initial density of 2 x 10 6 cells/ml to 2 x 10 8 cells/ml is inoculated in liq­uid medium.

This initial density increases dur­ing growth and attains a higher density at the stationary phase. Most commonly, such high cel­lular density are diluted on subculture by a fac­tor of ca. X 10. The particular initial cell density that is able to grow in liquid medium is called critical initial density (CID). The CID may vary from plant to plant.

Measurement of Cell Growth in Suspension Culture:

The cells in suspension culture grow by cell division and the number of ceils increases. Grow­th studies of this kind are very valuable for the characterisation of cell lines, effect of nutrient medium and hormones etc. Growth in such cul­tures can be monitored by determination of cell number, cell dry weight, packed cell volume, etc.

The rate of increase of cell number can be calculated simply by counting the cell number in haemocytometer under a microscope. Cell count- data obtained from haemocytometer is multi­plied by a factor x 10 3 and the result can be expressed in terms of cell number per unit vol­ume of culture. Therefore, by comparing the cell number at the beginning of culture and after cer­tain days of incubation, the growth can be mea­sured.

Again, as the cells increase in number dur­ing growth, the liquid medium will be more tur­bid and as a result the optical density (OD) of the suspension culture will also be altered. The changes of OD value can be detected by a calorimeter. Therefore, from OD value growth can be measured.

Definite volumes of cell suspension can be harvested from multiple replicated sets of cul­ture. Such amount of cell suspension is trans­ferred in a graduated conical centrifuge tube and is centrifuged at 2,000X g for 5 minutes. The cells will form a pellet after centrifugation. The volume of cell pellet then represents the packed cell volume (PCV). It is also called biomass vol­ume.

Therefore, harvesting the cell suspension at definite periods of interval and measuring the PCV, the growth can be monitored and express­ed as milliliter cell pellet per milliliter culture. From the same experiments dry weight of cell mass, can also be estimated by drying the pellet in a hot air oven (12 hours at 60°C) after replac­ing the supernatant and weighing the dried cell mass in a chemical or electrical balance. In this method, growth can be expressed in terms of dry weight in gram or milligram per unit volume of culture.

Test for Viability of Cell :

Cell death may occur in suspension cultures due to several factors. So, for the studies on growth the test for viability of cells is very im­portant. Otherwise, cell count data will be er­roneous without testing the viability.

The most frequently used staining method for assessing cell viability is fluorescein diacetate (FDA). FDA dissolved in 5 mg/ml of acetone is added to cell population at 0.01% final concentration. Dead cells fluoresces red. Evans blue also used at a final concentra­tion of 0.01% is specific for dead cells. As soon as the stain is mixed with cell suspension, the in- viable cells stain blue and the viable cells remain unstained.


Priveste filmarea: DOENÇAS CAUSADAS POR VÍRUS - Viroses. Biologia com Samuel Cunha (August 2022).